Dise–o computacional y dise–abilidad de redes de regulaci—n genŽtica
Guillermo Rodrigo T‡rrega
Resumen
Nuestro conocimiento de las interacciones moleculares nos ha conducido hoy hacia una perspectiva ingenieril, donde dise–os e implementaciones de sistemas artificiales de regulaci—n intentan proporcionar instrucciones fundamentales para la reprogramaci—n celular. Nosotros aqu’ abordamos el dise–o de redes de genes como una forma de profundizar en la comprensi—n de las regulaciones naturales. TambiŽn abordamos el problema de la dise–abilidad dada una genoteca de elementos compatibles. Con este fin, aplicamos mŽtodos heur’ticos de optimizaci—n que implementan rutinas para resolver problemas inversos, as’ como herramientas de an‡lisis matem‡tico para estudiar la din‡mica de la expresi—n genŽtica. Debido a que la ingenier’a de redes de transcripci—n se ha basado principalmente en el ensamblaje de unos pocos elementos regulatorios usando principios de dise–o racional, desarrollamos un marco de dise–o computacional para explotar este enfoque. Modelos asociados a genotecas fueron examinados para descubrir el espacio genot’pico asociado a un cierto fenotipo. Adem‡s, desarrollamos un procedimiento completamente automatizado para dise–ar moleculas de ARN no codificante con capacidad regulatoria, bas‡ndonos en un modelo fisicoqu’mico y aprovechando la regulaci—n alostŽrica. Los circuitos de ARN resultantes implementaban un mecanismo de control post-transcripcional para la expresi—n de prote’nas que pod’a ser combinado con elementos transcripcionales. TambiŽn aplicamos los mŽtodos heur’sticos para analizar la dise–abilidad de rutas metab—licas. Ciertamente, los mŽtodos de dise–o computacional pueden al mismo tiempo aprender de los mecanismos naturales con el fin de explotar sus principios fundamentales. As’, los estudios de estos sistemas nos permiten profundizar en la ingenier’a genŽtica. De relevancia, el control integral y las regulaciones incoherentes son estrategias generales que los organismos emplean y que aqu’ analizamos. Adem‡s, las tŽcnicas gen—micas nos permiten el estudio de las mœltiples y complejas interacciones de la red global de la cŽlula. En particular, estudiamos la reprogramaci—n trancripcional bajo una infecci—n viral. En suma, nuestros resultados demuestran que los mŽtodos computacionales pueden ser aplicados para el dise–o y la caracterizaci—n de redes de genes, resaltando que los algoritmos de optimizaci—n han resultado muy œtiles en diferentes contextos de regulaci—n. El estudio matem‡tico de los sistemas naturales tambiŽn ha servido para revelar mecanismos instrumentales de gesti—n de funciones biol—gicas. Con todo, esta tesis proporciona conclusiones cuantitativas sobre los mecanismos de control naturales implementados por redes de regulaci—n genŽtica.