RESUM Beta-lapachona (b-lap) és un agent antitumoral que induïx apoptosis selectivament en cèl·lules tumorals. El mecanisme precís de citotoxicitat de b-lap no és encara completament comprés. Per esta raó hem estudiat la toxicitat de la b-lap usant com a model experimental el rent Saccharomyces cerevisiae. b-lap va produir un retard en la progressió del cicle cel·lular en la transició G1/S, va augmentar la fosforilació de la quinasa de control Rad53p i va disminuïr la supervivència cel·lular en el rent de gemmació Saccharomyces cerevisiae. A més, b-lap va induïr la fosforilació de histona H2A en la posició serina 129. Estes respostes de control de cicle van resultar regulades per les quinases Mec1p i Tel1p. Mec1p van resultar implicat en la fosforilació de Rad53p/histona H2A i supervivència cel·lular després del tractament amb b-lap en cultius asincrònics, però no en al retard en la transició G1/S. La mutació btel1 va augmentar la sensibilitat a b-lap en una cèl.lula defectiva en mec1, comprometent les respostes dels punts de control de cicle. La fosforilació de Rad53p i el retard en G1/S van ser completament dependents d'un complex Mre11p-Rad50p-Xrs2p (XMR) funcional, i els mutants en el complex de XMR van mostrar alta sensibilitat al tractament amb b-lap. Finalment, XRS2 i TEL1 van treballar epistáticament respecte a la sensibilitat a b-lap, observant-se una fosforilació de Xrs2p dependent de Tel1p després del tractament. El tractament amb b-lap també va generar la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS), la qual va ser bloquejada eficientment per dicumarol, un inhibidor de NADH deshidrogenasas (NADH-DH). El tractament de dicumarol no va afectar la viabilitat ni a les respostes de control activades per la droga. Hem identificat un mutant, defectiu en la NADH-DH mitocondrial Nde2p, resistent a la toxicitat de b-lap. b-lap va induïr producció de ROS en este mutant, sense afectar la viabilitat o la progressió de cicle. El mutant bnde2 va mostrar a més un retard en l'entrada en fase S del cicle cel·lular, i hipersensibilitat a agents que danyen el ADN. Les nostres dades indiquen que Nde2p és un determinant principal de la toxicitat de b-lap en rent de gemmació. El tractament amb b-lap va activar la ruta de control general de nutrients. A més, la quinasa Gcn2p va modular la toxicitat i les respostes de cicle dsprés del tractament amb b-lap en un mode dependent del complex XMR, indicant que la quinasa Gcn2p contribuïx als mecanismes de control de dany al ADN en rent. D'altra banda, Gcn2p va regular funcions de control de cicle a través de mecanismes que no involucren la fosforilació d'eIF2, suggerint que Gcn2p pot tindre funcions addicionals a més del control traduccional. En conjunt, estos resultats indiquen que b-lap activa un mecanisme de control dependent de Mre11-Tel1p en rent en un mode dependent de Nde2p. L'evidència presentada ací és consistent amb Nde2p com a diana molecular de b-lap, i revela una connexió inesperada entre les rutes de reparació del ADN, la quinasa Gcn2p i la funció mitocondrial.