Novel Oxybenzone Photolabile Protecting Group for Carbonyl Compounds

Abstract

[ES] Se está estudiando una nueva clase de grupo protector fotolábil (PPG) basada en el uso de filtro solares. Los PPG son unidades químicas que permiten la protección de grupos funcionales y su posterior fotoliberación. En el caso de la clase de PPG estudiada en el presente trabajo, ésta ofrece la ventaja de fotoliberar compuestos bioactivos junto con filtros solares, de manera que estos juegan un papel doble como grupo protector y, una vez liberado, como filtro solar, protegiendo así al compuesto bioactivo frente a la radiación ultravioleta. En este sentido, los fármacos de uso tópico son particularmente susceptibles debido a la reactividad de sus componentes activos bajo la radiación solar directa cuando se aplican para actividades al aire libre. Un ejemplo típico de agente fotosensible es el ketoprofeno, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) derivado de la benzofenona que se suele emplear para el tratamiento de lesiones musculares y articulares causadas en atletas y trabajadores. En nuestro diseño, la fotosensibilidad del compuesto bioactivo está contenida al encontrarse unido de forma covalente con el filtro solar por medio del grupo funcional responsable de su fotoreactividad. Cuando se expone a la radiación ultravioleta, dicho sistema se disocia con el tiempo en sus dos componentes. En la literatura se encuentran relativamente pocos PPGs para la protección de grupos carbonilos. Por ello, se ha elegido la oxibenzona (OB), un filtro UVA ampliamente usado, como base para el diseño de un nuevo PPG de carbonilo. Cubriendo un amplio espectro de absorción con máximos a 287 y 325 nm, la OB ya se ha demostrado como un PPG eficaz para la fotoliberación de 4-carboxibenzofenona (CBP). En este estudio se optimizan las condiciones del proceso y se identifican las especies transitorias para construir una comprensión más profunda de los procesos moleculares involucrados en la fotoliberación de la CBP y de la OB. En este trabajo, nuestro objetivo es determinar el alcance general del nuevo PPG. Para ello, se han elegido varios compuestos carbonílicos modelos. Entre los compuestos a estudiar se encuentran el 4-fenil-2-butanona, 4-fenil-3-buten-2-ona, 2-pentanona, ciclopentanona, ciclohexanona, 1-indanona y benzofenona. Los grupos carbonilos de cada compuesto se reducirán selectivamente a su forma de alcohol antes de acoplarse con la OB mediante la reacción de Mitsunobu. Las diadas resultantes se caracterizarán luego mediante espectroscopía de RMN y espectrometría de masas. Una vez caracterizadas, la fotólisis de las diadas se llevará a cabo bajo la acción de radiación solar simulada (SSL). Dado que la OB tiene una mayor capacidad de absorción en su forma libre, la fotoliberación se puede monitorizar de una forma cualitativa mediante cambios en la absorción de UV-Vis de la muestra. Además, la espectrofotometría también se combinará con HPLC-DAD para la identificación y cuantificación de los fotoproductos involucrados en la fotólisis de la diada a lo largo del tiempo. Asimismo, los experimentos de fotólisis descritos anteriormente se llevará a cabo tanto en presencia como en ausencia de un fotooxidante, ya que en estudios previos se ha observado que éste puede jugar un papel catalítico en el proceso de liberación. Los resultados de este estudio aportarán información mecanística útil para el diseño eficiente de nuevos sistemas fotolábiles de interés biológico.

[EN] Photolabile protecting groups (PPG), that is chemical functional units subject to removal catalyzed via UV light exposure, are being studied to protect bioactive compounds from potentially deleterious loss of activity induced by radiation. In this regard, topical drugs are particularly susceptible due to the reactivity of active constituents under direct solar radiation when applied outdoors. A typical example of photosensitive agent is the benzophenone-derived ketoprofen, a non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) commonly employed in athletics and labor forces. Thus, in our design, photosensitivity may be contained using a covalently linked photocage based on commercial UVA filters. When applied under UV radiation, such a photocaged drug would dissociate over time into its two constituents, further benefiting from the added UV-shielding effect. Literature suggests that relatively few PPGs have found utility for photoprotection of carbonyl groups. This has led the lab to choose the well-established UVA filter, Oxybenzone (OB), as the basis for a new carbonyl photocage. Covering a broad absorption spectrum with maxima at 287 and 325nm, OB has already been demonstrated as an efficient PPG for photorelease of the carbonyl containing compound, 4-carboxybenzophenone (CBP). Studies were aimed at optimizing background conditions and identifying transient species to build a deeper understanding of the molecular processes governing CBP photorelease from OB. In this work we aim to further characterize OBs general scope of photoprotection amongst various carbonyl containing compounds. Among the compounds to be studied are tetralone, acetylphenone, 4-phenyl-3-buten-2-one, cyclopentanone, cyclohexanone, and benzophenone. Each compound will be selectively reduced to its alcohol form before coupling with OB in a Mitsunobu reaction. The resulting dyads will then be characterized with 1H NMR spectroscopy and mass spectrometry. Once satisfied, photolysis of dyads can be carried out under simulated solar light (SSL) radiation. Since OB has a higher absorption capacity in its free form, photorelease can be tracked by changes in sample UV-Vis absorption. Spectrophotometry will also be paired with HPLC-DAD to monitor sample composition across time, a key tactic to identify photoproducts involved in dyad photolysis. Prior studies with the inherently photooxidant, CBP, have left questions surrounding its role in the photoreactivity of OB dyads. As such, the previously described steady-state photolysis will be conducted both in the presence and absence of a photooxidant. Results from this study may offer useful mechanistic information for the efficient design of a range of photocaged carbonyl-derived drugs such as ketoprofen.