Patrón de IRS2 en el estroma fibrótico

Abstract

[ES] La diabetes es una enfermedad que afecta significativamente al hígado. La resistencia a la insulina hace que el hígado pierda su capacidad de regeneración tras ser dañado. En los últimos años se ha descrito un nuevo y fascinante mecanismo por el que las señales de la insulina pueden orquestar la cicatrización de las heridas. "El eje IRS2/FGF7" es una nueva vía que vincula la diabetes y las enfermedades metabólicas con los procesos locales de cicatrización de heridas epiteliales. Cuando se produce una lesión hepática, las células estrelladas hepáticas (CEHs) se activan, expresando un fenotipo miofibroblástico. La señalización IRS2 (sustrato del receptor de insulina 2) es inhibidora de las CEH activadas dentro del nicho fibrótico, lo que ayuda a promover la transición de un estado de "lesión" a uno de "reparación". La señalización local de la insulina/IGF1 mediada por el IRS2 en las CEH actúa para impulsar un fenotipo de reversión/reparación en el que la expresión del FGF7 (factor de crecimiento de fibroblastos 7) aumenta, ayudando a promover la re-epitelización del hígado por parte de las células progenitoras hepáticas (CPHs). El objetivo de este proyecto era investigar el patrón espacio-temporal de IRS2 durante la reversión de las CEH in vitro. Mediante un novedoso sistema reportero, ha sido posible rastrear la expresión del gen IRS2 por primera vez in situ. Nuestros experimentos revelan la existencia de un patrón espacio-temporal de expresión de IRS2 dentro de las células estrelladas, lo que sugiere que la reversión y el IRS2 están compartimentados dentro del estroma hepático en un subconjunto de células que han perdido los marcadores de activación, como a-SMA y vimentina, y muestran en cambio marcadores de reversión como la acumulación de lípidos. Estos hallazgos convierten al IRS2 en una interesante diana para estimular la reversión de las CEHs y, en última instancia, mejorar la regeneración del hígado, ya que actualmente no existe un tratamiento específico para la fibrosis hepática.

[EN] Diabetes is a disease that significantly affects the liver. Insulin resistance causes the liver to lose its ability to regenerate after being damaged. In the last years, a fascinating new mechanism by which insulin signals can orchestrate wound healing has been described. ¿The IRS2/FGF7-axis¿ is a novel pathway coupling diabetes and metabolic disease to local epithelial wound healing processes. When liver injury occurs, hepatic stellate cells (HSCs) activate, expressing a myofibroblastic phenotype. IRS2 (insulin receptor substrate 2) signaling is inhibitory for activated HSCs within the fibrotic niche, helping promote the transition from an "injury" to a "repair" state. Local IRS2-mediated insulin/IGF1 signaling in HSCs acts to drive a reversion/repair phenotype in which FGF7 (fibroblast growth factor 7) expression is enhanced, helping to promote liver re-epithelialization by the liver progenitor cells (LPCs). The aim of this project was to investigate the spatiotemporal patterning of IRS2 during HSC reversion in vitro. Through a novel reporter system, it has been possible to track IRS2 gene expression for the first time in situ. Our experiments reveal the existence of a spatiotemporal pattern of IRS2 expression within the stellate cells, suggesting reversion and IRS2 are compartmentalized within the hepatic stroma in a subset of cells that have lost markers of myofibroblast-like activation such as a-SMA and vimentin, and show instead markers of reversion like lipid accumulation. These findings make IRS2 an interesting target to stimulate HSC reversion and ultimately improve liver healing, as there is currently no specific treatment for liver fibrosis.