Development of a computational software for studying the pharmacological effects on heart failure and hypertrophic cardiomyopathy in Human ventricular cardiomyocytes

Abstract

[ES] Según la OMS, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en todo el mundo y abarcan una variedad de condiciones como la insuficiencia cardiaca (IC) y la miocardiopatía hipertrófica (MCH). Tanto la IC como la MCH se caracterizan por potenciar factores arritmogénicos como el incremento de la aparición de postdespolarizaciones tempranas o alternantes, entre otros. Sin embargo, a pesar de su relevancia clínica, los efectos subyacentes de la IC y la MCH sobre la bioelectricidad cardiaca siguen siendo desconocidos y, mientas tanto, las personas que las padecen presentan una calidad de vida reducida debido a que los tratamientos óptimos aún no estan claros. El principal objetivo de este Trabajo Final de Grado (TFG) es doble. Por un lado, la versión del modelo de O’Hara-Rudy (O’Hara et al., 2011) del cardiomiocito ventricular humano programada en MATLAB® y desarrollada por Carla Bascuñana en su TFG (Bascuñana Gea, 2023), ha sido modificada para simular los efectos de la IC y la MCH sobre los canales iónicos junto con la combinación de fármacos. De esta manera, la nueva versión del modelo computacional desarrollado en este TFG permite estudiar teóricamente los efectos subyacentes de las dos patologías sobre la actividad eléctrica de los cardiomiocitos ventriculares humanos. Por otro lado, también han sido desarrollados varios módulos de código de programación con el fin de analizar ambas, tanto las condiciones, con o sin fármaco, en las cuales los biomarcadores arritmogénicos se alteran por el efecto de la IC y la MCH en función de su estadio, así como, en circunstancias de salud, cuáles son las condiciones de sexo, tipo de célula y frecuencia cardiaca con mayor arritmogenicidad, con o sin el efecto de los fármacos recopilados por Clancy y Grandi (Fogli et al., 2021). Los resultados obtenidos sugieren que el midmiocardio y femenino son, respectivamente, el tipo de célula y el sexo que más tienden a la arritmia per se. En relación con la influencia de la frecuencia cardiaca, el análisis de datos demuestra que, cuanto más baja es la frecuencia cardiaca, mayor es la capacidad para lidiar con los mecanismos arritmogénicos. Además, afortunadamente, los resultados evidencian que, de los fármacos probados, existen algunos con efectos cardioprotectores tanto ante los efectos proarrítmicos de la IC y la MCH, como ante el efecto combinado con un fármaco proarrítmico. En particular, Diltiazem CiPA, Nifedipine 1 y Nitrendipine 2, han demostrado ser los agentes con mayor capacidad cardioprotectora.

[CAT] Según la OMS, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en todo el mundo y abarcan una variedad de condiciones como la insuficiencia cardiaca (IC) y la miocardiopatía hipertrófica (MCH). Tanto la IC como la MCH se caracterizan por potenciar factores arritmogénicos como el incremento de la aparición de postdespolarizaciones tempranas o alternantes, entre otros. Sin embargo, a pesar de su relevancia clínica, los efectos subyacentes de la IC y la MCH sobre la bioelectricidad cardiaca siguen siendo desconocidos y, mientas tanto, las personas que las padecen presentan una calidad de vida reducida debido a que los tratamientos óptimos aún no estan claros. El principal objetivo de este Trabajo Final de Grado (TFG) es doble. Por un lado, la versión del modelo de O’Hara-Rudy (O’Hara et al., 2011) del cardiomiocito ventricular humano programada en MATLAB® y desarrollada por Carla Bascuñana en su TFG (Bascuñana Gea, 2023), ha sido modificada para simular los efectos de la IC y la MCH sobre los canales iónicos junto con la combinación de fármacos. De esta manera, la nueva versión del modelo computacional desarrollado en este TFG permite estudiar teóricamente los efectos subyacentes de las dos patologías sobre la actividad eléctrica de los cardiomiocitos ventriculares humanos. Por otro lado, también han sido desarrollados varios módulos de código de programación con el fin de analizar ambas, tanto las condiciones, con o sin fármaco, en las cuales los biomarcadores arritmogénicos se alteran por el efecto de la IC y la MCH en función de su estadio, así como, en circunstancias de salud, cuáles son las condiciones de sexo, tipo de célula y frecuencia cardiaca con mayor arritmogenicidad, con o sin el efecto de los fármacos recopilados por Clancy y Grandi (Fogli et al., 2021). Los resultados obtenidos sugieren que el midmiocardio y femenino son, respectivamente, el tipo de célula y el sexo que más tienden a la arritmia per se. En relación con la influencia de la frecuencia cardiaca, el análisis de datos demuestra que, cuanto más baja es la frecuencia cardiaca, mayor es la capacidad para lidiar con los mecanismos arritmogénicos. Además, afortunadamente, los resultados evidencian que, de los fármacos probados, existen algunos con efectos cardioprotectores tanto ante los efectos proarrítmicos de la IC y la MCH, como ante el efecto combinado con un fármaco proarrítmico. En particular, Diltiazem CiPA, Nifedipine 1 y Nitrendipine 2, han demostrado ser los agentes con mayor capacidad cardioprotectora.

[EN] According to WHO, cardiovascular diseases (CVDs) are the leading cause of death worldwide and includes a variety of conditions such as Heart Failure (HF) and Hypertrophy cardiomyopathy (HCM). Both, HF and HCM, are characterised by boosting arrhythmogenic factors such as the increase of the occurrence of early afterdepolarizations (EADs) or alternans, among others. However, in spite of their clinical relevance, the underlying effects of HF and HCM on cardiac bioelectricity are still unknown and in the meantime the quality of life of people suffering from them is still reduced because the optimal treatments are still unclear. The objective of this thesis is twofold. On the one hand, the version of the O’Hara-Rudy model (O’Hara et al., 2011) of the human ventricular cardiomyocyte programmed in MATLAB® and developed by Carla Bascuñana in her thesis (Bascuñana Gea, 2023) has been modified to simulate the effects of HF and HCM on ion channels together with the combination of drugs. In this way, the new version of computational model developed in this thesis allows the theoretical study of the underlying effects of both pathologies on electrical activity of human ventricular cardiomyocytes. On the other hand, several modules of programming codes have also been developed in order to analyse both, in which conditions, with or without drug, the arrhythmogenic biomarkers are altered by the effect of HF and HCM depending on their stage and in healthy circumstances which conditions of sex, cell type and heart rate with the highest arrhythmogenicity, with or without the effect of drugs compiled by Clancy and Grandi (Fogli et al., 2021). The results obtained suggest that midmyocardium and female are respectively the cell type and sex most prone to arrhythmia per se. Regarding the influence of heart rate, data analysis proves that the lower the heart rate is, the greater the ability to handle arrhythmogenic mechanisms. In addition, fortunately, the results show that of the drugs tested, there are some with cardioprotective effects against the proarrhythmic effects of HF and HCM, and against the combined effect with a proarrhythmic drug. In particular, Diltiazem CiPA, Nifedipine 1 and Nitrendipine 2 have proven to be the most cardioprotective agents