Aplicación de modelos computacionales multiescala de la actividad eléctrica en la predicción de cardiotoxicidad

Abstract

[EN] Introduction. In the risk prediction of Torsade-de-pointes arrythmia assotiated to drug intake, electric conduction multiscale models are used but, for now, a connection between dose, plasma concentration and channel blockade has never been done. Methods. Computer pharmacokinetic models were built to predict plasma concentrations from 12 drugs, and their effect on cardiac function by means of hERG, IKs and ICaL channel blockade was tested on O'Hara-Rudy's model (ORM) in a 165 cell strand. Drugs were classified attending to their coresponding APD90 and QT prolongation. Results. Pharmacokinetic models for all the chosen drugs were built and their simulations plasma concentrations were introduced in ORM. Resulting dispersion effect was found in the cardiac simulated tissue for several drugs despite not rising APD90 or QT, and might be a cause for cardiotoxicity. A deep study of cardiac drug distribution in addition to a reinforcing or weaking processes of drug effects research is now needed

[ES] Introducción. Los modelos multiescala de conducción eléctrica cardíaca se usan para la predicción del riesgo de Torsade-de-pointes asociado a la toma de fármacos, pero hasta ahora no se han conectado las dosis con sus concentraciones y estas, a su vez, con el efecto en los canales cardíacos. Métodos. Se elaboran modelos farmacocinéticos computacionales para la predicción de las concentraciones plasmáticas terpéuticas de 12 principios activos y se simula su efecto en el modelo de O'Hara-Rudy (ORM) mediante el bloqueo correspondiente de los canales hERG, IKs e ICaL en una línea de 165 células simuladas. Se clasifican los compuestos atendiendo a la prolongación del APD90 y el pseudo-QT. Resultados y conclusiones. Se han elaborado con éxito los modelos farmacocinéticos y sus concentrationes se han utilizado en el ORM. El aumento de la dispersión en el tejido se pone de manifiesto pese a no presentar prolongación del APD90 o el QT y podría ser uno de los mecanismos de la cardiotoxicidad. Se hace necesario el estudio en profundidad de la distribución de los compuestos en el corazón y de los mecanismos que pueden evitar o acentuar su acción.