Development of Polymer Therapeutics for the treatment of triple negative breast cancer

Abstract

[ES] El cáncer de mama representa el segundo cáncer más común en el mundo, el cáncer más frecuente entre las mujeres y la quinta causa de muerte por cáncer. Un subtipo de cáncer de mama, conocido como cáncer de mama triple negativo (TNBC), afecta entre el 10-20% de las pacientes, y tiene un mal pronóstico. El TNBC no responde a la terapia hormonal o a terapias dirigidas a los receptores HER2, y tiene mayor probabilidad de ser invasivo. A pesar de los grandes esfuerzos para tratar el cáncer, ha habido muy poca mejora en los terapéuticos contra el cáncer en las últimas décadas. El campo de la nanomedicina se ha convertido en una aproximación prometedora para el tratamiento, diagnóstico, monitorización y control de sistemas biológicos, con el potencial de tener un gran impacto en el tratamiento del cáncer. Las estrategis nanomédicas actuales incluyen la aplicación de una combinación de nanotecnología y química polimérica, en la que el fármaco es dispersado en la nanopartícula polimérica o se conjuga al esqueleto del polímero. Estas estructuras se conocen como “polímeros terapéuticos” y comparten muchas características con otros fármacos macromoleculares, pero con características interesantes adicionales que pueden mejorar el tratamiento. Estas incluyen mayor solubilidad del fármaco, mayor vida media del fármaco en plasma, menos efectos secundarios y menor excreción renal. Además, pueden ser multivalentes, dado que pueden llevar más de un fármaco en la misma estructura, y por tanto se puede suministrar una dosis mayor al paciente. Los tratamientos de combinación tienen el potencial de mejorar la respuesta al tratamiento, minimizar el desarrollo de resistencia y minimizar eventos adversos y, por tanto, la aplicación de agentes terapéuticos en combinación se ha convertido en la primera estrategia para tratar cánceres resistentes a fármacos. En este proyecto se han caracterizado cinco líneas celulares con el fin de hacer un diseño racional de un conjugado polímero-fármaco para cada línea. Por otro lado, se ha estudiado el efecto de una terapia de combinación en dos líneas celulares representativas del cáncer de mama triple negativo. La combinación estudiada fue doxorubicina, la cual es un fármaco quimioterapéutico que frena o para el crecimiento de las células cancerosas mediante el bloqueo de un enzima llamado topoisomerasa 2, y fasudil, un potente inhibidor de Rho-kinasa, del cual se ha demostrado que inhibe la motilidad de las células tumorales y la metástasis y que modifica la morfología de las células tumorales e inhibe el crecimiento independiente de anclaje. También se ha estudiado el efecto de un conjugado polímero-fármaco para el tratamiento de las dos mismas líneas celulares anteriormente mencionadas, en el que fasudil ha sido el fármaco conjugado.

[EN] Breast cancer represents the second most common cancer in the world, the most frequent cancer among women, and the fifth cause of death from cancer overall. A subtype of breast cancer, known as triple negative breast cancer (TNBC), affects between the 10-20% of the patients and suffers from a poor prognosis. TNBC does not respond to hormonal therapy or therapies that target HER2 receptors and is more likely to be invasive. Despite huge efforts to treat cancer, there has been very little actual improvement in cancer therapeutics over recent decades. The field of nanomedicine has developed into a promising approach for the treatment, diagnosis, monitoring and control of biological systems, with the potential to making a huge impact in cancer treatment. Polymer Therapeutics can be considered one of the first described nanomedicines and share many characteristics with other macromolecular drugs, but bearing additional interesting features that may enhance cancer treatment. These include enhanced drug solubility, enhanced drug half-life in plasma, fewer secondary or side effects, and lower renal excretion. Also they present a bioresponsive covalent linker between the drug and the polymer carrier which offer a greater drug pharmacokinetics control not only at cellular level but also systemically. Furthermore, polymer therapeutics can be multivalent, given that more than one drug can be attached to a polymer, and therefore a higher dose can be given to the patient. Combination treatments have the potential to further improve treatment response, minimize development of resistance, and minimize adverse events and, therefore, the application of therapeutic agents in combination has become the primary strategy to treat drug resistant cancers. In this project five cell lines have been characterized in order to better design a polymer-drug conjugate for each one. Otherwise, the effect of a combination therapy has been studied on two TNBC cell lines. The combination studied was doxorubicin, which is a chemotherapy drug that slows or stops the growth of cancer cells by blocking an enzyme called topoisomerase 2, and fasudil, a potent Rho-kinase inhibitor that has been shown to inhibit tumor cell motility and metastasis and to modify tumor cell morphology and inhibit anchorage-independent growth. Furthermore, the effect of a polymer-drug conjugate, where fasudil was the drug conjugated, has been studied for the treatment of the same two TNBC cell lines.