Esta tesis se ha centrado en el estudio y aplicación de modelos del metabolismo celular basados en restricciones. El objetivo era encontrar formas sencillas de afrontar los problemas que surgen en la práctica como consecuencia de la incertidumbre (los organismos modelados no son bien conocidos, faltan variables medibles y las disponibles son imprecisas). Con este propósito se han desarrollado herramientas para modelar, analizar, estimar y predecir el comportamiento metabólico de células vivas.
El documento se ha estructurado en tres partes. Primero, se revisó y resumió la literatura relacionada con el tema. Como resultado se ofrece una perspectiva unificada de metodologías que emplean modelos basados en restricciones para representar el metabolismo celular. Tres metodologías se discuten detalladamente: network-based pathways analysis (NPA), metabolic flux analysis (MFA), y flux balance analysis (FBA). También se comparan cuatro definiciones de rutas metabólicas para aclarar sus diferencias.
La segunda parte se dedicó al estudio de métodos intervalares para modelos basados en restricciones. La primera contribución es una aproximación intervalar al MFA tradicional particularmente útil al estimar flujos metabólicos en escenarios de escasez de datos (FS-MFA). Esta estimación informa sobre el estado interno de las células, el cual determina el comportamiento que éstas exhiben. La segunda contribución es un procedimiento para monitorizar los flujos metabólicos durante un proceso de cultivo en escenarios de escasez de datos.
La tercera parte del documento aborda el uso de teoría de posibilidad. La principal contribución es un marco posibilístico para (a) evaluar la consistencia de un conjunto de medidas experimentales, y (b) estimar flujos metabólicos (Poss-MFA). Esta aproximación combina flexibilidad en las hipótesis y eficiencia computacional. Poss-MFA se aplica después en la monitorización de flujos y concentración de metabolitos externos, información de utilidad para la detección de fallos y el control de procesos industriales. A continuación, se propone un enfoque posibilístico para FBA que permite obtener predicciones asumiendo que las células han evolucionado para mostrar un comportamiento óptimo (Poss-FBA). El método propuesto es capaz de capturar múltiples óptimos y gradar la optimalidad de distintas predicciones, relajando así la hipótesis original. La última contribución es un procedimiento para validar modelos cuando los datos disponibles son escasos. Este procedimiento mitiga los problemas de validación con redes metabólicas de pequeño tamaño.
En resumen, esta tesis subraya la importancia de considerar incertidumbre al modelar células vivas y promueve un enfoque basado en restricciones. Siguiendo esta idea, se han propuesto métodos que comienzan representando el conocimiento disponible y su incertidumbre para luego explotar dicha representación y generar nueva información de forma fiable.