Diseño y desarrollo de un algoritmo de clasificación de variaciones genómicas asociadas a las cardiopatías familiares

Abstract

[ES] Los avances en las técnicas de secuenciación masiva durante estas últimas décadas (Next generation sequencing, NGS) han permitido secuenciar genomas individuales en un menor tiempo y coste. Esto ha abierto la posibilidad de llevar a cabo una medicina genómica de precisión, en la que se ofrece a los pacientes diagnósticos en función de lo que dice su genoma. El proyecto OGMIOS, busca hacer esta medicina de precisión una realidad en la práctica clínica automatizando todo el proceso de análisis de una secuencia genómica, desde el proceso de anotación de variaciones, hasta el proceso de clasificación. En este ámbito, la clasificación de variaciones es una tarea tediosa debido a la elevada carga manual que supone, así como el uso de múltiples fuentes de información que requiere. En el marco del proyecto OGMIOS, se busca realizar una automatización de este proceso, con el desarrollo de herramientas capaces de extraer implicaciones pronósticas y terapéuticas de la información genómica en múltiples ámbitos clínicos. Uno de los ámbitos de estudio de OGMIOS es el de las cardiopatías familiares, que son enfermedades que tienen afección al corazón o a los grandes vasos que le rodean y son producidas por alteraciones genéticas. En el algoritmo de clasificación propuesto inicialmente en el proyecto, los expertos han detectado dos problemas: i) limitación de los fenotipos considerados relevantes, y ii) inexistencia de evaluaciones LoF/GoF. Por tanto, con tal de dar solución a estos problemas se plantean dos objetivos. El primero ha sido la investigación de fenotipos de interés asociados a cardiopatías familiares, con tal de incorporarlos al algoritmo de clasificación. El segundo, ha consistido en ampliar dicho algoritmo con la introducción de predicciones Loss-of-Function (LoF)/Gain-of-Function (GoF), tanto a nivel de variaciones como a nivel de gen. Para ello, se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica de posibles herramientas o bases de datos, cuya información se podría incluir en el proceso de clasificación. Finalmente, se ha realizado una evaluación de los resultados a partir de resultados genómicos de pacientes del Hospital Universitari i Politècnic La Fe .

[EN] Advances in next generation sequencing (NGS) techniques over the last few decades have made it possible to sequence individual genomes in a shorter time and at lower cost. This has opened up the possibility of carrying out precision genomic medicine, in which patients are offered diagnoses based on what their genome says. The OGMIOS project seeks to make this precision medicine a reality in clinical practice by automating the entire process of analyzing a genome sequence, from the process of annotating variations to the classification process. In this field, variation classification is a tedious task due to the high manual workload involved, as well as the use of multiple sources of information it requires. The OGMIOS project aims to automate this process by developing tools capable of extracting prognostic and therapeutic implications from genomic information in multiple clinical settings. One of the areas of study of OGMIOS is familial heart diseases, which are diseases that affect the heart or the large vessels surrounding it and are caused by genetic alterations. In the classification algorithm initially proposed in the project, the experts have detected two problems: i) limitation of the phenotypes considered relevant, and ii) non-existence of LoF/GoF evaluations. Therefore, in order to solve these problems, two objectives were set. The first one was to investigate phenotypes of interest associated with familial heart disease in order to incorporate them into the classification algorithm. The second one, was to extend the algorithm with the introduction of Loss-of-Function (LoF)/Gain-of-Function (GoF) predictions, both at the level of variations and at the gene level. To this end, a bibliographic review of possible tools or databases, whose information could be included in the classification process, has been carried out. Finally, an evaluation of the results has been carried out based on genomic results of patients from the 'Hospital Universitari i Politècnic La Fe'.

[CAT] Els avanços en les tècniques de seqüenciació massiva durant aquestes últimes dècades (Next generation sequencing, NGS) han permès seqüenciar genomes individuals en un menor temps i cost. Això ha obert la possibilitat de dur a terme una medicina genòmica de precisió, en la qual s'ofereix als pacients diagnòstics en funció del que diu el seu genoma. El projecte OGMIOS, busca fer aquesta medicina de precisió una realitat en la pràctica clínica automatitzant tot el procés d'anàlisi d'una seqüència genòmica, des del procés d'anotació de variacions, fins al procés de classificació. En aquest àmbit, la classificació de variacions és una tasca tediosa a causa de l'elevada càrrega manual que suposa, així com l'ús de múltiples fonts d'informació que requereix. En el marc del projecte OGMIOS, es busca realitzar una automatització d'aquest procés, amb el desenvolupament d'eines capaces d'extraure implicacions pronòstiques i terapèutiques de la informació genòmica en múltiples àmbits clínics. Un dels àmbits d'estudi de OGMIOS és el de les cardiopaties familiars, que són malalties que tenen afecció al cor o als grans vasos que l’envolten i són produïdes per alteracions genètiques. En l'algorisme de classificació proposat inicialment en el projecte, els experts han detectat dos problemes: i) limitació dels fenotips considerats rellevants, i ii) inexistència d’avaluacions LoF/GoF. Per tant, amb la condició de donar solució a aquests problemes es plantegen dos objectius. El primer ha sigut la investigació de fenotips d’interès associats a cardiopaties familiars, amb la condició d'incorporar-los a l'algorisme de classificació. El segon, ha consistit a ampliar aquest algorisme amb la introducció de prediccions Loss-of-Function (LoF)/Gain-of-Function (GoF), tant a nivell de variacions com a nivell de gen. Per a això, s'ha dut a terme una revisió bibliogràfica de possibles eines o bases de dades, la informació de les quals es podria incloure en el procés de classificació. Finalment, s'ha realitzat una avaluació dels resultats a partir de resultats genòmics de pacients del ‘Hospital Universitari i Politècnic La Fe’.