Estudio mediante simulación de las causas de la acumulación de sodio en pacientes con insuficiencia cardíaca

Abstract

[EN] Heart failure (HF) is a disease that triggers a number of deaths from cardiac arrest, which are mainly caused by ventricular arrhythmias. In heart failure conditions, sodium accumulation occurs in the intracellular space of ventricular myocytes, which may trigger such ventricular arrhythmias. In the present final master project the O´Hara et al. (ORd) endocardial action potential model was employed to simulate the electrical activity of ventricular myocytes. This model was modified in order to improve the behaviour of the fast sodium current (INa). To simulate heart failure conditions the action potential models were modified. The appropriate changes were made in the formulation of the different parameters affected to describe the conditions of heart failure, such as the prolongation of action potential duration. To check the validity of models based on human induced pluripotent stem cell derived cardiomyocytes to study the causes of sodium accumulation, the model of ventricular-like human induced pluripotent stem cell derives cardiomyocytes (VL-hiPSC-CMs) developed by Paci et al. (Paci2013) was used. Improvements described by Paci et al. 2015 were introduced in the original model and then the effect of the current INaL formulated by ORd was also added. The flux of the main currents in which sodium ion is involved was calculated in order to determine the influence in the intracellular sodium concentration ([Na+]i). The results of our simulations show that the late sodium current and the sodium-calcium exchanger current are the most influential currents. Simulations of action potential clamp were conducted to show that the prolongation of de action potential duration in heart failure conditions or situations with an elevated INaL has a little influence in sodium accumulation. In addition, stem cells present a very different behaviour from ventricular myocytes in these situations.

[ES] La insuficiencia cardiaca (IC) es una patología que desencadena un número de muertes por fallo cardiaco, las cuales son principalmente producidas por arritmias ventriculares. En condiciones de insuficiencia cardiaca se produce acumulación de sodio en los miocitos ventriculares que pueden desencadenar dichas arritmias ventriculares. En el presente trabajo fin de master se emplea el modelo celular endocárdico de O´Hara et al. (ORd) original y modificado para simular el potencial de acción ventricular humano. Sobre este modelo se han realizado modificaciones con la finalidad de mejorar el modelo y aumentar la corriente de sodio (INa). Para simular las condiciones de insuficiencia cardiaca los modelos de potencial de acción se han modificado. Se han realizado los cambios oportunos en la formulación de los diferentes parámetros afectados para describir las condiciones de insuficiencia cardiaca, como la prolongación de la duración del potencial de acción. Con la finalidad de comprobar la validez de los modelos basados en células madre pluripotenciales inducidas y diferenciadas para el estudio de las causas de la acumulación de sodio, se ha empleado además el modelo pluripotencial humano inducido de células madre diferenciadas en cardiomiocitos ventriculares (VL-hiPSC-CMs) desarrollado por Paci et al. (Paci2013). Además se han introducido al modelo las mejoras descritas por Paci et al. 2015 y posteriormente se ha añadido el efecto de la corriente INaL formulada por ORd. Para todos los modelos se han calculado los flujos de las principales corrientes en las que se implica el ion sodio, con la finalidad de determinar la influencia de cada una de ellas sobre la concentración de sodio intracelular ([Na+]i). Los resultados de nuestras simulaciones muestran que la corriente lenta de sodio (INaL) y la corriente del intercambiador sodio-calcio (INCX) son las que mayor influencia presentan. Mediante simulaciones de action potential clamp se ha podido deducir que la prolongación del potencial de acción en condiciones de insuficiencia cardiaca o situaciones de elevada INaL tiene muy poca influencia sobre la acumulación de sodio. Además, el comportamiento de las células madre en estas situaciones es muy distinto al de los miocitos ventriculares.