Amaro Prellezo, Elena
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- PublicationLas vesículas extracelulares derivadas de células mesenquimales estromales de pulpa dental como producto terapéutico frente a la respuesta inmune que se desencadena tras el infarto agudo de miocardio(Universitat Politècnica de València, 2024-08-02) Amaro Prellezo, Elena; Sepulveda Sanchis, Pilar; Centro de Biomateriales e Ingeniería Tisular[ES] El infarto agudo de miocardio (IAM) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los países desarrollados. A lo largo de los últimos años se ha visto que la respuesta inflamatoria que ocurre tras desencadenarse el IAM es muy importante en el desarrollo clínico de esta patología. Si se produce una respuesta inflamatoria exacerbada aumenta el riesgo de remodelado cardiaco adverso y fallo cardiaco, pero el hecho de que no se desencadene la respuesta inflamatoria también tiene consecuencias negativas. Debido a la importancia de la respuesta inflamatoria en el IAM, recientemente se han intentado desarrollar terapias dirigidas frente componentes celulares o moleculares que participan en esta respuesta. Dentro de estas terapias, la terapia celular con células mesenquimales estromales (MSC) se ha postulado como un buen candidato. Las MSC se caracterizan fundamentalmente por su capacidad inmunomoduladora, lo que ha conducido a su empleo como agentes terapéuticos en diferentes enfermedades que cursan con procesos inflamatorios. Sin embargo, a lo largo de los últimos años, numerosos estudios han mostrado que el efecto terapéutico de las MSC está mediado fundamentalmente por las vesículas extracelulares (EVs) que liberan. Estas EVs recapitulan los efectos terapéuticos de las células de origen, por lo que también presentan efectos inmunomoduladores. El empleo de las EVs de MSC como agentes terapéuticos presenta ventajas respecto al uso de las MSC como, por ejemplo, una mayor bioseguridad. No obstante, el uso clínico de las EVs todavía tiene que hacer frente a retos como la obtención de grandes cantidades de EVs que constituyan un producto clínico estable y homogéneo. En este trabajo se ha querido evaluar, por un lado, si las EVs obtenidas de diferentes biopsias de la misma fuente tisular de MSC pueden constituir un producto biológico homogéneo que presente las mismas características y funcionalidad. Por otro lado, se ha evaluado si estas EVs se pueden emplear como agente terapéutico frente a la respuesta inflamatoria que se desencadena tras el IAM. Para ello se ha estudiado el efecto inmunomodulador de las EVs sobre células del sistema inmune, fundamentalmente macrófagos, in vitro y en un modelo in vivo de IAM en ratas. Los resultados mostraron que las EVs favorecen la diferenciación de los macrófagos M1 proinflamatorios hacia un fenotipo similar al M2, aumentando la expresión de marcadores M2 y reduciendo la secreción de citocinas proinflamatorias. Además, las EVs promovieron la activación de neutrófilos in vitro y la reducción de su estrés oxidativo. La administración de EVs en ratas sometidas a IAM amortiguó la caída de la función cardiaca y limitó la extensión de la zona infartada a los 7 y 21 días postinfarto. Las EVs también redujeron el número de macrófagos y neutrófilos proinflamatorios dentro de la zona infartada, favoreciendo la resolución de la inflamación. En conclusión, las EVs empleadas en este trabajo han demostrado ser un producto biológico estable con independencia de la biopsia de la que proceden, y han demostrado ser capaces de ejercer respuestas pro-resolutivas eficaces en un modelo de isquemia miocárdica, lo que las convierte en potenciales agentes terapéuticos para tratar la inflamación en el IAM.
- PublicationTerapia basada en vesículas extracelulares derivadas de células madre mesenquimales para el tratamiento de la toxicidad inducida por la doxorrubicina en las distintas poblaciones celulares del corazón(Universitat Politècnica de València, 2019-07-31) Amaro Prellezo, Elena; Gadea Vacas, José; Sepulveda Sanchis, Pilar; Dorronsoro Gonzalez, Akaitz; Instituto Universitario Mixto de Biología Molecular y Celular de Plantas; Departamento de Biotecnología; Centro de Biomateriales e Ingeniería Tisular; Escuela Técnica Superior de Ingeniería Agronómica y del Medio Natural[ES] La mejora en los tratamientos y la aparición de métodos más eficaces de diagnóstico temprano han conducido a una mayor supervivencia de los pacientes con cáncer. Sin embargo, esto ha venido acompañado de un incremento en el número de pacientes que sufren efectos secundarios como consecuencia del tratamiento anti-cancerígeno. Las antraciclinas, entre las que destaca la doxorrubicina, son uno de los tratamientos quimioterapéuticos más empleados, tanto solos, como en combinación con otros fármacos. Sin embargo, su uso está relacionado con varios efectos secundarios, entre los cuales la cardiotoxicidad se revela como el más severo. Actualmente existen algunas estrategias terapéuticas genéricas que permiten disminuir las consecuencias de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, pero la efectividad es baja y no es posible suministrarla a todos los pacientes. Cabe destacar que no es posible diagnosticar la aparición de la insuficiencia cardiaca previamente al daño tisular, lo que unido a que todavía no se conocen exactamente los mecanismos por los que la doxorrubicina genera cardiotoxicidad, dificulta significativamente el diseño de terapias efectivas. Dentro de los estudios de cardiotoxicidad realizados con doxorrubicina, su efecto sobre los cardiomiocitos es el fenómeno más estudiado, mientras que existen pocos trabajos que estudien el corazón en su conjunto o se centren en el resto de los tipos celulares presentes en el corazón (fibroblastos y células endoteliales). Por ello, uno de los objetivos de este trabajo consiste en determinar el efecto de la doxorrubicina sobre los tres principales tipos celulares del corazón, es decir, cardiomiocitos, células endoteliales y fibroblastos cardíacos. Por otro lado, la escasa efectividad de los tratamientos existentes anteriormente mencionada hace necesaria la búsqueda de tratamientos efectivos que permitan reducir las consecuencias del daño sobre el corazón. La terapia con células madre mesenquimales (MSC) ha mostrado efectos beneficiosos en múltiples modelos animales de enfermedades cardiovasculares y entre ellos en la cardiotoxicidad mediada por antraciclinas. Cabe destacar que diferentes estudios han indicado que el efecto regenerador tras un evento isquémico mediado por estas células se debe fundamentalmente a factores paracrinos y más concretamente a las vesículas extracelulares. En este sentido existe poca literatura respecto al mecanismo protector de las MSC en el ámbito de la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina, por lo que otro de los objetivos de este trabajo consiste en determinar el efecto del medio condicionado y de las vesículas extracelulares obtenidas a partir de cultivos de MSC sobre la cardiotoxicidad inducida por la doxorrubicina. Para realizar este estudio se emplearán cultivos celulares de cardiomiocitos, células endoteliales y fibroblastos cardíacos sobre las cuales se estudiarán los efectos del tratamiento con doxorubicina en cuanto a generación de estrés oxidativo, disminución de viabilidad celular y/o alteración de la capacidad funcional. En definitiva, este trabajo servirá para profundizar en los mecanismos de toxicidad de la doxorrubicina sobre las diferentes poblaciones celulares del corazón y avanzar en el diseño de una estrategia terapéutica frente a dicho daño mediante el uso de la fracción secretora de las MSC.