Análisis comparativo del efecto farmacológico en células ventriculares sanas y con insuficiencia cardíaca mediante métodos de modelado y simulación

Abstract

[ES] Uno de los posibles efectos secundarios de un fármaco es la generación de Torsade de Pointes (TdP), una taquicardia ventricular potencialmente letal, responsable de la retirada de muchos fármacos del mercado. Por ello, la predicción de la cardiotoxicidad es un aspecto crucial tanto para empresas farmacéuticas como para agencias reguladoras. Actualmente, las guías regulatorias internacionales utilizadas para la evaluación del riesgo torsadogénico, aunque son seguras, son propensas a dar falsos positivos. El objetivo de este trabajo es estudiar el efecto farmacológico sobre las características electrofisiológicas de cardiomiocitos ventriculares sanos y con insuficiencia cardíaca (IC) y proponer un nuevo método para predecir el riesgo de producir TdP. Se han realizado simulaciones celulares utilizando una versión modificada del modelo endocárdico de O¿Hara et al., un modelo de célula con IC y datos farmacológicos de los 28 medicamentos de la iniciativa CiPA. Así, se ha comprobado mediante un análisis de sensibilidad que la duración del potencial de acción y la dinámica del Ca2+ intracelular son mucho más sensibles a cambios en la corriente IKr y la INaL si el cardiomiocito padece IC. En las simulaciones de los 28 fármacos, se ha visto que ante la misma dosis de fármaco, los cambios electrofisiológicos en el cardiomiocito con IC son mayores. Además, se ha desarrollado un clasificador ternario del riesgo de TdP consiguiendo un 82.1% de precisión, superior a ensayos in-vitro o algunos modelos animales. Al evaluar la cardiotoxicidad sobre cardiomiocitos con IC con este clasificador, se ha visto que muchos de los fármacos de riesgo intermedio (Astemizol, Cisaprida, Claritromicina, Domperidona, Droperidol y Risperidona) pasan a considerarse de alto riesgo, mientras que el resto de fármacos permanece en su categoría. En conclusión, se ha propuesto una herramienta in-silico que puede ser útil para la evaluación farmacológica del riesgo de generar TdP y demuestra que bajo condiciones patológicas algunos medicamentos aumentan su cardiotoxicidad.

[EN] One of the possible secondary effects of a drug is generation of Torsade de Pointes (TdP), a potentially lethal ventricular tachycardia. This leads to the withdrawal of many drugs from the market. Therefore, cardiotoxicity assessment is a crucial aspect for both, pharmaceutical companies and regulatory agencies. Although the international regulatory guidelines used nowadays for the torsadogenic risk assessment are reliable, they are prone to produce false positives. The obtjective of this work is to study pharmacological effects on electrophysiological properties of healthy ventricual cardiomyocytes and cardiomyocytes with heart failure (HF), and to propose a new method for the assessment of TdP-risk. Cellular simulations were performed using a modified version of the endocardial O¿Hara et al. model, a model of HF and pharmacological data of the 28 drugs of the CiPA initiative. Thereby, it has been verified through a sensitivity analysis that the action potential duration and the dynamics of intracellular Ca2+ are much more sensitive to changes in IKr current and INaL if the cardiomyocyte suffers from HF. In the simulations of the 28 drugs, electrophysiological changes in HF cardiomyocyte are larger than in normal conditions. In addition, a ternary TdP-risk classifier has been developed achieving an accuracy of 82.1%, higher than in-vitro assays and some animal models. When evaluating cardiotoxicity on HF cardiomyocytes with this classifier, many of the intermediate risk drugs (Astemizole, Cisapride, Clarithromycin, Domperidone, Droperidol and Risperidone) are rated as high risk drugs, while the other drugs remain in its category. In conclusion, an in-silico tool that can be used in the pharmacological assessment of the TdP-risk has been proposed and shows that under pathological conditions certain drugs increase their proarrhythmicity.