El papel del long non-coding RNA NEAR1 en la diseminación cerebral en cáncer de mama

Abstract

La metástasis es la mayor complicación del cáncer de mama y cuando ocurre en el cerebro posee un pronóstico particularmente pobre, siendo incurable en la mayoría de los casos. Generalmente tiene lugar en cáncer de mama triple negativo (subtipo molecular ER-/PR-/Her2- TNBC). Los long non-coding RNAs (lncRNAs) representan una vasta y desconocida region del genoma humano y están emergiendo como importantes reguladores de la biología del cancer, siendo algunos de ellos mediadores clave de la metastasis. Utilizando programas de predicción bioinformática y análisis de bases de datos clínicos, se ha elaborado una lista de 15 lncRNAs asociados con la progresión metastática de TNBC y seleccionado NEAR1 como el major candidato, basándonos en la expresión diferencial entre dos líneas celulares: la parental MDA-MB-231, un model de TNBC ampliamente estudiado, incapaz de metastatizar en el cerebro y el subclone MDA-MB-231BR, seleccionado por su habilidad de formar metastasis cerebral in vivo, con una tasa del 100%. NEAR1 fue el más sobreexpresado y correlaciona con los datos clínicos en los que se asocial una mayor expresión de este lncRNA con peor pronóstico, tanto en Supervivencia General como en Libre de Metástasis. El objetivo de este Proyecto es el de caracterizar el rol de NEAR1 en la diseminación de las células tumorales al cerebro. Para ello, hemos medido los efectos de su silenciamiento en los procesos de proliferación celular, potencial metastático y adhesión a células endoteliales de cerebro hCMEC/D3.

Metastatic breast cancer is an incurable disease, which carries a particularly poor prognosis when it occurs in the brain. Brain metastasis most commonly arises from ER-/PR-/Her2- (triple negative or TNBC) malignancies. Long non-coding RNAs (lncRNAs) represent a vast and largely unknown region of the human genome and are emerging as key mediators of cancer biology. Some lncRNAs play a key role in metastasis. Using bioinformatic predictions and analysis of clinical datasets, we identified a shortlist of lncRNAs associated with the metastatic progression of TNBC and selected NEAR1 as the strongest candidate based on the differential expression between our two cell lines: the parental MDA-MB-231, a broadly studied TNBC model which does not metastasize to the brain, and the MDA-MB-231BR subclone, selected for its ability to form brain metastasis in vivo (100% rate). NEAR1 was the most upregulated lncRNA and higher expression of this lncRNA is associated with poorer prognosis in Overall and Distant Metastasis Free Survival, according to clinical data. The aim of this project is to characterize the role of NEAR1 in tumour dissemination to the brain. To do so, we have measured the effects of silencing this lncRNA on cell proliferation, metastatic potential and adhesion to endothelial brain hCMEC/D3 cells.