Estudio de procesos inmunoreguladores asociados a la resistencia frente a Helmintos parásitos intestinales

Abstract

A pesar de la gran trascendencia sanitaria y económica de las helmintiasis intestinales, no existen herramientas de control útiles en la actualidad. Una de las principales razones que justifica esta carencia es que las estrategias empleadas hasta la fecha para el desarrollo de estas herramientas no han tenido en consideración los factores, dependientes del hospedador y del parásito que determinan la expulsión del helminto. Esto ha hecho que se hayan realizado innumerables intentos lo que ha supuesto un enorme gasto de tiempo y dinero sin obtener prácticamente ningún éxito. En este contexto, resulta necesario conocer los factores que determinan el establecimiento o la expulsión de los helmintos intestinales para poder desarrollar estrategias que permitan elaborar estas herramientas con uno consumo de tiempo y dinero razonable. En este contexto, el modelo Echinostoma caproni-ratón puede resultar de gran utilidad. Al contrario de los que ocurre con la mayoría de helmintos intestinales, la infección primaria con E. caproni en ratón induce una respuesta local Th1 con elevados niveles de IFN-gama. Este tipo de respuesta se asocia al desarrollo de infecciones crónicas con elevada patología. Sin embargo, los estudios realizados ponen de manifiesto que esta infección primaria genera un estado de resistencia frente a posteriores infecciones con la misma especie parásita. Esta resistencia se asocia con una respuesta Th2 con una elevada expresión de IL-13. Sin embargo, los mecanismos que regulan estas respuestas en esta y otras helmintiasis son poco conocidos. Los estudios realizados por nuestro grupo y otros grupos de investigación han puesto de manifiesto que diversas células (macrófagos, células linfoides innatas tipo 2 -ILC2- y células en cepillo o ¿tuft¿) juegan un papel fundamental en la regulación de las respuestas asociadas a susceptibilidad o resistencia frente a los helmintos intestinales. La susceptibilidad frente a la infección parece asociado a la incapacidad del parásito de activar a las células ¿tuft¿, lo que implica una escasa producción de IL-25. En esta situación no hay activación de ILC2 e infraexpresión de IL-13. El hecho de que un mismo hospedador genere respuestas Th1 (asociadas a susceptibilidad) en una infección primaria y respuestas Th2 (asociadas a resistencia) en infecciones secundarias ofrece la posibilidad de estudiar con detalle los factores que regulan estas respuestas y, por tanto, los factores que determinan el curso de la infección. La disponibilidad de este modelo experimental en nuestro laboratorio puede permitir el estudio de las alteraciones fenotípicas que determinan el desarrollo de helmintiasis crónicas o su expulsión y las respuestas que facilitan la eliminación de los helmintos intestinales. Por ello en el presente Trabajo de Fin de Máster se pretende caracterizar los factores que determinan el desarrollo de respuestas Th1 (asociado a susceptibilidad) o Th2 (asociada a resistencia) en helmintiasis intestinales y determinar el papel de las citoquinas en cada tipo de respuesta.

Although the great sanitary and economic importance of intestinal helminthiasis, currently there are not useful control. One of the main reasons that justifies this lack is that the strategies used to date for the development of these tools have not taken into consideration the factors dependents on the host and the parasite that determine the expulsion of helminths. This has led to a great number of attempts involving an expenditure of time and money without practically any success. In this context, it is necessary to know the factors that determine the establishment or expulsion of intestinal helminths in order to develop strategies allowing the development of control tools with a reasonable time and money consumption. In this context, the model Echinostoma caproni-mouse can be very useful. Contrary to what happens with most intestinal helminths, primary infection with E. caproni in mice induces a local Th1 response with elevated levels of IFN-gamma. This type of response is associated with the development of chronic infections with intense local pathology. However, the studies carried out show that this primary infection generates a state of resistance against subsequent homologous infections. This resistance is associated with a Th2 response with a elevated expression of IL-13. However, the mechanisms that regulate these responses in this and other helminth infections are poorly understood. The studies carried out by our laboratory and other research groups have shown that a number cells (macrophages, innate lymphoid cells type 2 -ILC2- and cells in brush or "tuft") play a fundamental role in the regulation of responses associated with susceptibility or resistance to intestinal helminths. Susceptibility to infection seems to be associated with the inability of the parasite to activate the "tuft" cells, which implies a low production of IL-25. In this situation there is no activation of ILC2 and under-expression of IL-13. The fact that the same host generates Th1 responses (associated with susceptibility) in a primary infection and Th2 responses (associated with resistance) in secondary infections offers the possibility to study in detail the factors that regulate these responses and, therefore, the factors that determine the course of the infection. The availability of this experimental model in our laboratory can allow the study of the phenotypic alterations that determine the development of chronic helminthiasis or its expulsion and the responses that facilitate the elimination of intestinal helminths. Therefore, in the present Master's Thesis, the aim is to characterize the factors that determine the development of Th1 responses (associated with susceptibility) or Th2 (associated with resistance) in intestinal helminthiases and determine the role of cytokines in each type of response.