Estudio del efecto de la dinámica de los fármacos en biomarcadores de riesgo proarrítmico mediante el modelado y simulación cardíaca multiescala

Abstract

[ES] La predicción de efectos adversos de los fármacos se ha convertido en una prioridad tanto para las empresas farmacéuticas como para las agencias reguladoras. Hasta ahora, este tipo de estudios se han realizado de forma experimental fijándose en la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma o en la duración del potencial de acción celular. Sin embargo, existen otros biomarcadores asociados a la arritmogénesis, como los que se agrupan dentro del protocolo TRIaD (del inglés): Triangulation, Reverse use dependence, beat-to-beat Instability of action potential duration, and temporal and spatial action potential duration Dispersion. También pueden encontrarse otro tipo de biomarcadores que evalúan la propagación del estímulo en el tejido, como la ventana vulnerable (VW) o la dispersión transmural de la refractariedad (TRD), también muy útiles para evaluar la proarritmicidad de fármacos. Como el proceso de descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos está lejos de ser satisfactorio, varias iniciativas internacionales están estudiando la posibilidad de utilizar la simulación de la actividad cardíaca para la predicción del efecto de los fármacos.

En el previo Trabajo de Fin de Grado se desarrollaron herramientas software para evaluar la cardiotoxicidad en fármacos bloqueadores de la componente rápida de la corriente diferida de potasio (IKr). En dicho trabajo se simuló el comportamiento de estas sustancias sobre la actividad eléctrica de una célula cardiaca excitable ventricular humana con la implementación del protocolo TRIaD. En el presente Trabajo de Fin de Máster se estudia el efecto de los fármacos a nivel unidimensional y analizar sus efectos en la VW y la TRD.

El desarrollo de las herramientas necesarias para la simulación de estos nuevos biomarcadores a nivel de fibra ha resultado complejo. Para ello se ha modificado el programa de fibra ventricular de O¿Hara y Rudy (2011) en el que se ha reemplazado el modelo de la corriente del canal hERG con el modelo de Markov de Fink (2008), que permite incluir el efecto de fármacos de forma más precisa. Además, se han desarrollado una serie de funciones y protocolos para calcular los biomarcadores VW y TRD a nivel pluricelular.

Finalmente, se ha realizado un estudio multiescala de los fármacos con los marcadores a nivel unicelular y a nivel de fibra, a diversas frecuencias de estimulación. A nivel unicelular se han detectado dos familias de fármacos que presentan los efectos más antiarrítmicos. Sin embargo, sus efectos a nivel de tejido no son tan satisfactorios. Lo cual pone de manifiesto que el uso de múltiples biomarcadores a distintos niveles es decisivo en el desarrollo de nuevos fármacos.

[EN] The prediction of adverse effects of drugs has become a priority for both pharmaceutical companies and regulatory agencies. Until now, this type of studies has been carried out in an experimental noting in the prolongation of the QT interval of the electrocardiogram or in the cellular action potential duration. However, there are other biomarkers associated with arrhythmogenesis, such as the TRIaD protocol: Triangulation, Reverse use dependence, beat-tobeat Instability of action potential duration, and temporal and spatial action potential duration Dispersion. Another type of biomarkers that evaluate the propagation of the stimulus in the tissue can be founded, such as the vulnerable window (VW) or the transmural refractoriness dispersion (TRD), also very useful to evaluate the proarrhythmicity of drugs. As the process of discovery and development of new drugs is far from being satisfactory, several international initiatives are studying the possibility of using cardiac activity simulation to predict the effect of drugs.

In the previous Trabajo de Fin de Grado, software tools were developed to evaluate the the cardiotoxicity of drugs that block the fast-delayed-current potassium component (I"#). In that work, the electrical activity of human cardiac cells was simulated by applying the TRIaD protocol. In the present Trabajo de Fin de Máster is studied the effect of the drugs to one-dimensional level and the analysis of his effects in the VW and the TRD.

The development of the necessary tools for the simulation of these new biomarkers to a fibrelevel has been complex. For this, the fibre-model of O¿Hara and Rudy (2011) has been modified, in which the current model of the hERG channel has replaced with the Fink¿s (2008) Markov model, that allows to include the effect of drugs more precisely. Besides, a series of functions and protocols to calculate the VW and TRD biomarkers to a multicellular level have been developed.

Finally, a multiscale study of the drugs has been carried out from unicellular level to fibre level, at diverse frequencies of stimulation. At unicellular level, two drug families of present more antiarrhythmics effects. However, his effects to fibre-level are not so satisfactory. Which evidences that the use of multiple biomarkers at distinct levels is decisive in the development of new drugs.

[CA] La predicció d'efectes adversos dels fàrmacs s'ha convertit en una prioritat tant per a les empreses farmacèutiques com per a les agències reguladores. Fins ara, aquest tipus d'estudis s'han realitzat de forma experimental fixant-se en la prolongació de l'interval QT de l'electrocardiograma o en la duració del potencial d'acció cel·lular. No obstant açò, existixen altres biomarcadors associats a l'arritmogénesi, com els que s'agrupen dins del protocol TRIaD (de l'anglès): Triangulation, Reverse use dependence, beat-to-beat Instability of action potential duration, and temporal and spatial action potential duration Dispersion. També poden trobarse un altre tipus de biomarcadors que avaluen la propagació de l'estímul en el teixit, com la finestra vulnerable (VW) o la dispersió transmural de la refractarietat (TRD), també molt útils per a avaluar la proarritmicitat de fàrmacs. Donat que el procés de descobriment i desenvolupament de nous fàrmacs està lluny de ser satisfactori, diverses iniciatives internacionals estan estudiant la possibilitat d'utilitzar la simulació de l'activitat cardíaca per a la predicció de l'efecte dels fàrmacs. En el previ Treball de Fi de Grau previ es van desenvolupar eines programari per a avaluar la cardiotoxicitat en fàrmacs bloquejadors de la component ràpida del corrent diferit de potassi (IKr). En aquest treball es va simular el comportament d'aquestes substàncies sobre l'activitat elèctrica d'una cèl·lula cardíaca excitable ventricular humana amb la implementació del protocol TRIaD. En el present Treball de Fi de Màster s'estudia l'efecte dels fàrmacs a nivell unidimensional i analitzar els seus efectes en la VW i la TRD. El desenvolupament de les eines necessàries per a la simulació d'aquests nous biomarcadors a nivell de fibra ha resultat complex. Per a açò s'ha modificat el programa de fibra ventricular d'O’Hara i Rudy (2001) en el qual s'ha reemplaçat el model del corrent del canal hERG amb el model de Markov de Fink (2008), que permet incloure l'efecte de fàrmacs de forma més precisa. A més, s'han desenvolupat una sèrie de funcions i protocols per a calcular els biomarcadors VW i TRD a nivell pluricel·lular. Finalment, s'ha realitzat un estudi multiescala dels fàrmacs amb els marcadors a nivell unicel·lular i a nivell de fibra, a diverses freqüències d'estimulació. A nivell unicel·lular s'han detectat dues famílies de fàrmacs que presenten els efectes més antiarrítmics. No obstant açò, els seus efectes a nivell de teixit no són tan satisfactoris. La qual cosa posa de manifest que l'ús de múltiples biomarcadors a diferents nivells és decisiu en el desenvolupament de nous fàrmacs.