Desarrollo de un panel de genes para el diagnóstico de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)

Abstract

[ES] La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es un grupo de enfermedades neurológicas caracterizadas por la degeneración progresiva y posterior muerte de las neuronas motoras, que controlan los músculos voluntarios. Al no recibir señales de las neuronas, los músculos comienzan a debilitarse y a atrofiarse, perdiéndose la capacidad de llevar a cabo movimientos voluntarios. La muerte ocurre entre 3 y 5 años tras el diagnóstico, frecuentemente por insuficiencia respiratoria. La incidencia de la enfermedad es de 1/50.000, siendo el 10% de los casos familiares. Actualmente se conocen más de 25 genes con mutaciones asociadas a la enfermedad entre los que destacan por su frecuencia de aparición C9orf72, SOD1, TARDBP, o FUS. El diagnóstico actual se basa en la historia clínica del paciente, es decir, en la observación de los signos y síntomas; y en el descarte de otras enfermedades con sintomatología similar. Se hace necesario, por tanto, un sistema de diagnóstico más preciso, e idealmente precoz, para iniciar lo antes posible el tratamiento y los cuidados personalizados. Con este objetivo, en este trabajo se pretende diseñar y desarrollar un panel de genes que incluya las principales zonas del genoma en las que se han descrito mutaciones causantes de la enfermedad, y que permita confirmar o descartar la presencia de dichas mutaciones de forma rápida. Para ello, se amplificarán las regiones del genoma asociadas con la enfermedad y se secuenciarán mediante secuenciación de tercera generación. El análisis de lecturas obtenidas y la comparación con un genoma de referencia permitirá conocer el genotipo de los pacientes en dichas variantes genómicas, lo que supone una primera aproximación al diagnóstico clínico.

[EN] Amyotrophic Lateral Sclerosis is a group of neurological diseases characterized by the progressive degeneration and subsequent death of motor neurons, the neurons that control voluntary muscles. Thus, the muscles begin to weaken and become atrophied due to the lack of neuron signals. Then, the ability to carry out voluntary movements is lost. The dead occurs between 3 and 5 years after diagnosis, frequently due to respiratory failure. The incidence of the disease is 1/50.000. The 10% of the cases are inherited, whereas the rest are sporadic. At present, there are more than 25 genes with associated mutations, being more frequent the mutations in C9orf72, SOD1, TARDBP, or FUS. The actual diagnosis is based on the clinic history of the patient, the inspection of the signs and symptoms, and the discard of others diseases with similar symptomatology. Therefore, it is necessary a more accurate and early diagnosis system for start a personalized treatment and care as soon as possible. With this aim, a gene panel will be designed and developed, including the main genomic regions which mutations have been described in, and that enables to confirm or discard the presence of the mentioned mutations. To do this, the associated genome regions will be amplified, the fragments of DNA will be sequenced by third generation sequencing, and the results will be analyzed comparing the reads with a reference genome, which is a first approach to the clinical diagnosis.