Modelado y simulación de los efectos de fármacos activadores del sistema beta-adrenérgico en la actividad eléctrica del ventrículo humano afectado por insuficiencia cardíaca

Abstract

[ES] Hoy en día, los ensayos experimentales, principalmente en animales, constituyen la mayor parte de los estudios relacionados con el comportamiento eléctrico del corazón. En este sentido, los modelos computacionales son una alternativa que se encuentra en constante crecimiento por las numerosas ventajas que éstos tienen frente a los ensayos experimentales: Gran reproducibilidad, gran repetibilidad, y la posibilidad que ofrecen de realizar modificaciones que permitan simular condiciones anormales (cardiopatías) y sus posibles tratamientos. La insuficiencia cardíaca, que constituye actualmente uno de los principales problemas sanitarios en los países desarrollados, conlleva la aparición de fenómenos adversos como pueden ser las arritmias. Es por esto que los modelos computacionales adaptados para reproducir los cambios experimentales en pacientes que sufren de esta patología son muy útiles para estudiar posteriormente el efecto de fármacos sobre las células o tejidos afectados. En el presente trabajo de fin de grado, se ha desarrollado una interfaz gráfica en Matlab que permite simular y representar con facilidad la actividad eléctrica de una célula cardíaca, la cual incluye cálculos de ciertos parámetros fundamentales para realizar un análisis adecuado de éstas, así como las modificaciones pertinentes en los modelos para poder ser ejecutadas correctamente por esta interfaz. Para probar el funcionamiento de esta herramienta, se han realizado una serie de simulaciones a nivel unicelular en células de endocardio y epicardio con y sin insuficiencia cardíaca, y bajo 4 condiciones distintas: 1) Bajo condiciones de control; 2) Bajo la influencia del fármaco Isoproterenol; 3) Bajo la influencia de un agonista β1; 4) Bajo la influencia de un agonista β2. De estas simulaciones se analizarán 2 variables de estado fundamentales para el tema que nos ocupa: El potencial de acción (Parámetro: Duración del potencial de acción) y el transitorio de calcio intracelular (Parámetro: Concentración de calcio Ca2+ máxima). Paralelamente, se ha modificado el modelo O’Hara básico existente en Elvira, con el que trabaja el grupo de investigación Ci2b. Se han introducido las ecuaciones relacionadas tanto con el sistema beta-adrenérgico como con la insuficiencia cardíaca; lo cual ha sido utilizado para realizar las simulaciones en fibra, o 1D. Estas simulaciones, al igual que con las realizadas en 0D, se han analizado poniendo en el punto de mira especialmente tanto el potencial de acción como el calcio intracelular.

[CA] Hui en dia, els assajos experimentals, principalment en animals, constitueixen la major part dels estudis relacionats amb el comportament elèctric del cor. En este sentit, els models computacionals són una alternativa que es troba en constant creixement pels nombrosos avantatges que estos tenen enfront dels assajos experimentals: Gran reproducibilitat, gran repetibilitat, i la possibilitat que ofereixen que realitzar modificacions que permeten simular condicions anormals (cardiopaties) i els seus possibles tractaments. La insuficiència cardíaca, que constitueix actualment un dels principals problemes sanitaris en els països desenvolupats, comporta l'aparició de fenòmens adversos com poden ser les arrítmies. És per açò que els models computacionals adaptats per a reproduir els canvis experimentals en pacients que pateixen d'esta patologia són molt útils per a estudiar posteriorment l'efecte de fàrmacs sobre les cèl·lules o teixits afectats. En el present treball de fi de grau, s'ha desenrotllat una interfície gràfica en Matlab que permet simular i representar amb facilitat l'activitat elèctrica d'una cèl·lula cardíaca, la qual inclou càlculs de certs paràmetres fonamentals per a realitzar un anàlisi adequat d'estes, així com les modificacions pertinents en els models per a poder ser executades correctament per esta interfície. Per a provar el funcionament d'esta ferramenta, s'han realitzat una sèrie de simulacions a nivell unicel·lular en cèl·lules d'endocardi i epicardi amb i sense insuficiència cardíaca, i davall 4 condicions distintes: 1) Baix condicions de control; 2) Davall la influència del fàrmac Isoproterenol; 3) Davall la influència d'un agonista β1; 4) Davall la influència d'un agonista β2. D'estes simulacions s'analitzaran 2 variables d'estat fonamentals per al tema que ens ocupa: El potencial d'acció (Paràmetre: Duració del potencial d'acció) i el transitori de calci intracel·lular (Paràmetre: Concentració de calci Ca2+ màxima) . Paral·lelament, s'ha modificat el model O’Hara bàsic existent en Elvira, amb el que treballa el grup d’investigació Ci2b. S’han introduït les equacions relacionades tant amb el sistema beta-adrenérgic com amb la insuficiència cardíaca; la qual cosa ha sigut utilitzada per a realitzar les simulacions en fibra, o 1D. Estes simulacions, igual que amb les realitzades en 0D, s'han analitzat posant en el punt de mira tant el potencial d'acció com el calci intracel·lular.

[EN] Experimental trials, mainly in animals, make up most studies related to the electrical behavior of the heart. In this sense, computational models are an alternative that is constantly growing because of the many advantages that these have over experimental trials: great reproducibility, great repeatability, and the possibility they offer to introduce modifications to simulate abnormal conditions (cardiopathies) and their possible treatments. Heart failure, which is currently one of the main health problems in developed countries, leads to adverse phenomena such as arrhythmias. This is why adapted computational models can reproduce experimental changes in patients suffering from this pathology are very useful to subsequently study the effect of drugs on affected cells or tissues. In this degree final thesis, a graphical interface has been developed in Matlab that allows to easily simulate and represent the electrical activity of a cardiac cell, which includes calculations of certain fundamental parameters to perform an analysis of appropriate modifications to the models to be correctly executed by this interface. To test this tool, a series of simulations have been performed at the single-cell level in endocardial and epicardial cells with and without heart failure, and under 4 different conditions: 1) Under control conditions; 2) Under the influence of the drug Isoproterenol; 3) Under the influence of an β1-agonist; 4) Under the influence of an β2 agonist. These simulations will analyze 2 fundamental status variables: the action potential (parameter: action potential duration, or APD) and the transient of intracellular calcium (parameter: maximum Calcium Ca2+ Concentration). At the same time, the existing basic O'Hara model programed in the software Elvira has been modified by introducing equations related to both the beta-adrenergic system and heart failure; which has been used to perform the simulations in fiber, or 1D. These simulations, as with those performed in 0D, have been analyzed focusing especially on both the action potential and intracellular calcium.