Incremento del diagnóstico mas allá del análisis estándar del exoma en una cohorte de pacientes con LGMD

Abstract

[ES] La distrofia muscular es un grupo heterogéneo de trastornos neuromusculares. Muchos pacientes presentan debilidad progresiva y desgaste muscular, y pueden tener una esperanza de vida reducida debido a comorbilidades como la insuficiencia respiratoria y cardíaca. Dentro de los diferentes tipos de distrofias se encuentra la distrofia de cinturas (LGMD, Limb-girdle muscular dystrophy) cuya prevalencia se estima en alrededor de 20-40/1.000.000, frecuencia probablemente subestimada por la falta de diagnóstico debido a la heterogeneidad genética y clínica. En el año 2014 se propuso realizar un proyecto colaborativo europeo, basado en utilizar la secuenciación del exoma completo en una cohorte de 1466 pacientes con distrofia de cinturas sin diagnóstico, para ayudar a comprender mejor la etiología de la enfermedad y como iniciativa de emplear esta técnica en el diagnóstico rutinario, proyecto denominado MYO-SEQ. La tasa de casos diagnosticados después de cuatro años ha sido del 54%, estando dentro de los valores esperados y observados en otros estudios. El objetivo de nuestro proyecto se ha centrado en profundizar en el análisis de datos y comprender mejor la falta de diagnóstico en el resto de pacientes, enunciando diferentes hipótesis explicativas: herencia digénica, presencia de variantes intrónicas, papel modificador de variantes patogénicas y estudio funcional de nuevos genes candidatos utilizando el sistema modelo Danio rerio. Para ello hemos analizado los datos de la secuenciación del exoma desde la plataforma Seqr, integrando al mismo tiempo la información clínica de los médicos de cada paciente obtenida del software PhenoTips, permitiendo reevaluar los hallazgos clínicos, histopatológicos y de resonancia magnética. Los resultados obtenidos indican la necesidad de profundizar el análisis en los pacientes todavía no diagnosticados utilizando otras técnicas de secuenciación para dilucidar los posibles mecanismos involucrados en la LGMD, para asegurar en un futuro un diagnóstico más preciso y, por lo tanto, un asesoramiento genético y tratamiento que permita mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

[EN] Muscular dystrophy is a heterogeneous group of neuromuscular disorders. Many patients present with proximal muscle weakness and wasting, and may have a reduced life expectancy due to respiratory and cardiac failure. Among the different types of dystrophies is the limbgirdle muscular disease (LGMD), whose prevalence is estimated at 20-40/1.000.000, a frequency probably underestimated because of the lack of diagnosis due to genetic and clinical heterogeneity. In 2014, it was proposed to carry out a European collaborative project, based on applying whole exome sequencing to a cohort of 1466 patients with unexplained limb‐girdle weakness, to help better understand disease aetiology and as an initiative to use this technique in routine diagnosis; a project called MYO-SEQ. The diagnostic rate has been 54%, being within the values observed in other studies. The aim of our project has focused on deepening data analysis and better understanding the lack of diagnosis in the rest of the patient cohort, establishing different explanatory hypotheses: digenic inheritance, presence of intronic variants, genetic modifiers and functional work of new candidate genes using Danio rerio as a model organism. For this, we have analyzed the exome sequencing data from the Seqr platform, while integrating the clinical information of the reference physicians of each patient obtained from the PhenoTips software, which allows to reevaluate the clinical, histopathological and magnetic resonance imaging reports. Our findings suggest the need to deepen the analysis in undiagnosed patients using other sequencing techniques to elucidate the possible mechanisms involved in LGMD, to ensure in the future a more accurate diagnosis and, therefore, a genetic counseling and treatment that improves the quality of life of these patients.