Caracterización de la dinámica del ST2 en el infarto agudo de miocardio: estudio en pacientes y en modelo experimental

Abstract

[ES] Interleukin 1 receptor-like 1 (IL1RL-1), comúnmente conocido como ST2, es un miembro de la familia de receptores de la IL-1 que podemos encontrar en dos isoformas principales, una isoforma transmembrana (ST2L), responsable de la cascada de señalización que media este receptor a través de la unión con su único ligando conocido, la IL-33, y una soluble en el espacio extracelular (ST2S), la cual actúa como receptor competitivo impidiendo la actividad de la ruta. Este receptor tiene una gran implicación tanto en los procesos de respuesta inflamatoria, así como en la regulación de ciertas poblaciones celulares del sistema inmune. Es por ello por lo que se ha investigado su papel en enfermedades como el asma, algunos tipos de esclerosis y enfermedades fibróticas entre otras. En el campo de la cardiología, el factor ST2 supone un biomarcador sólido para la estratificación de pacientes con insuficiencia cardiaca (IC), no obstante, su papel en el contexto del infarto agudo de miocardio (IAM) ha sido poco explorado. Dentro de este campo concreto nuestro grupo realizó un estudio en pacientes con IAM con elevación del segmento ST (IAMEST), donde se observó que mayores niveles de la isoforma soluble ST2S en estos pacientes se correlacionaban con una peor función cardiaca (fracción de eyección deprimida) al 6º mes tras la reperfusión coronaria, sin embargo, aún se desconocen muchos de los mecanismos subyacentes. Dado que hoy en día aún no disponemos de información suficiente sobre su papel en el IAM, en el presente trabajo continuamos explorando su implicación tanto en pacientes con IAMEST como en un modelo porcino de IAM reperfundido. En los pacientes se estudió (1) la dinámica de la isoforma ST2S en suero y (2) su asociación con la aparición de IC. En el modelo porcino se evaluó (3) la dinámica de la isoforma ST2S en el suero de muestras de sangre seriadas, (4) la dinámica de la isoforma ST2L en el tejido cardiaco infartado, además de (5) caracterizar que poblaciones celulares expresan ST2L y en qué medida lo hacen. En el modelo clínico, constituido por los pacientes con IAMEST, se observó que la concentración de ST2S en el suero aumentaba drásticamente tras la reperfusión, alcanzando su valor máximo entre las 24h y las 96h (4 días) y que los niveles elevados de este se correlacionaban positivamente con la aparición de IC a largo plazo. En el modelo porcino se observó que la isoforma ST2L aumenta progresivamente su concentración alcanzando su valor máximo aproximadamente a la semana tras la reperfusión y manteniendo estos niveles hasta el primer mes tras esta. En el tejido con una semana tras la reperfusión, se observó que los linfocitos T y las células endoteliales suponían aproximadamente un 44% del total de células que se encuentran activamente produciendo ST2L, mientras que, al mes tras esta, los principales tipos celulares implicados en la expresión de esta isoforma son las células endoteliales y miofibroblastos, alcanzando hasta un 75%. Con todo ello podemos concluir que la isoforma ST2S se asocia con una mayor probabilidad de aparición de IC en pacientes con IAMEST y que el receptor ST2 parece tener un papel protagonista en el cambio que se da tras un proceso isquémico, de un ambiente inflamatorio debido al estrés y la falta de oxígeno y nutrientes al que se ve sometido el miocardio, donde destaca la presencia de la isoforma soluble ST2S como posible conductora del proceso, a uno paliativo de la inflamación y de reparación de tejidos dañados en etapas más tardías, donde toma un papel protagonista la isoforma ST2L, cuyo principal aporte se obtiene a partir de células endoteliales y miofibroblastos conjuntamente. Dada la importancia de este biomarcador en la fisiopatología y el pronóstico que ofrece en los pacientes con IAMEST, se hace evidente la necesidad de dilucidar su papel, ya que, conocer la dinámica y la regulación de este receptor, puede suponer una nueva la ventana hacia un gran número de posibles dianas terapéuticas que permitan un mejor tratamiento de los pacientes, así como una mejora en su calidad de vida. Además, teniendo en cuenta su importancia en multitud de patologías de carácter inflamatorio, estos resultados se pueden extender a otras áreas en las que estos procesos suponen un reto hoy en día.

[EN] Interleukin 1 receptor-like 1 (IL1RL-1), commonly known as ST2S, is a member of the IL-1 receptor family that can be found in two main isoforms, a transmembrane isoform (ST2L), responsible for the cascade of signaling that mediates this receptor through the union with its only known ligand, IL-33, and a soluble in the extracellular space (ST2S), which acts as a competitive receptor impeding the activity of the route. This receptor has a great implication both in the processes of inflammatory response, as well as in the regulation of certain cellular populations of the immune system. That is why it has been investigated its role in diseases such as asthma, some types of sclerosis and fibrotic diseases among others. In the field of cardiology, the ST2 factor is a solid biomarker for the stratification of patients with heart failure, however, its role in the context of acute myocardial infarction (AMI) has been little explored. In a previous study of our group in patients with AMI with ST-segment elevation (STEMI), it was observed that higher levels of the soluble isoform ST2S in these patients correlated with worse cardiac function (depressed ejection fraction) at the 6th month after coronary reperfusión. Given that today we still don’t have enough information about its role in AMI, in the present work we continue exploring its involvement both in patients with STEMI and in a porcine model of reperfused AMI. In patients, the dynamics of the ST2S isoform in serum were studied (1) and (2) its association with the onset of heart failure (HF). In the porcine model, the dynamics of the ST2S isoform in the serum of serial blood samples were evaluated (3), the dynamics of the ST2L isoform in the infarcted tissue, as well as (5) characterizing the cell populations expressing ST2L and to what extent they do it. In the clinical model, constituted by patients with STEMI, we observed that the concentration of ST2S in the serum increased drastically after reperfusion, reaching its maximum value between 24h and 96h (4 days) and that the high levels of this correlated positively with the long term appearance of HF. In the porcine model we observed that the ST2L isoform progressively increases its concentration reaching its maximum value approximately a week after reperfusion and maintaining these levels until the first month after this. In the tissue with 1 week after reperfusion, we observed that T lymphocytes and endothelial cells account for approximately 44% of the total number of cells that are actively producing ST2L, however, one month after this, the main cell types involved in the expression of this isoform are endothelial cells and myofibroblasts, reaching up to 75%. With all this we can conclude that the ST2S isoform is associated with a higher probability of HF development in patients with STEMI and that the ST2 receptor seems to have a leading role in the change of an ischemic process, an inflammatory environment due to stress and the lack of oxygen and nutrients that have been seen in the myocardium, where the presence of the soluble isoform ST2S is highlighted as a possible driver of the process, to one palliative of inflammation and tissue repairing enviroment in the later stages, where the ST2S isoform takes a leading, whose main contribution is obtained from endothelial cells and myofibroblasts. Given the importance of this biomarker in the pathophysiology and prognosis that offers in patients with STEMI, the need to clarify its role becomes evident, since knowing the dynamics and regulation of this receptor can mean a new window to a large number of possible therapeutic targets that will allow us a better treatment of patients, as well as an improvement in their quality of life. In addition, taking into account its importance in many pathologies of an inflammatory nature, these results can be extended to other areas in which these processes are a challenge today.