Desarrollo de métodos de simulación aplicados a la optimización de funciones objetivo biológicas

Abstract

[ES] La Biología de Sistemas es un campo de la investigación en el que confluyen varias disciplinas de conocimiento como la Física, Matemática, Química y Biología, donde las interacciones de los elementos internos de un microorganismo y el medio ambiente influyen en el desarrollo de procesos que se representan mediante un modelo matemático. Este enfoque permite comprender el funcionamiento de los sistemas biológicos y profundizar en el entendimiento de cómo sus interacciones conllevan a la aparición de nuevas propiedades y procesos. En el estudio de los procesos biológicos, se realiza la confirmación o refutación de una teoría que se confronta con resultados experimentales. La Biología de Sistemas utiliza una hipótesis basada en el estudio de los procesos mediante una modelización matemática de los mismos. Uno de los elementos principales de análisis en Biología de Sistemas es la reconstrucción de modelos metabólicos determinante a la hora de poder modificar el funcionamiento de un organismo determinado. Este trabajo se aborda la automatización de esta actividad, así como los fundamentos esenciales de la Herramienta COPABI, como paso fundamental para una buena reconstrucción antes de aplicar diferentes métodos de optimización a un modelo metabólico a escala genómica. Esta investigación se basa en métodos no tradicionales que permiten ofrecer mejoras en los resultados de las simulaciones, con un mejor acercamiento a la realidad en el contexto de la ingeniería metabólica. Presentando PyNetMet, una librería de Python, como herramienta para trabajar con redes y modelos metabólicos. Con el fin de ilustrar las características más importantes y algunos de sus usos, se muestran resultados de la herramienta como el cálculo de la agrupación media de las redes que representan a cada uno de los modelos metabólicos, el número de metabolitos desconectados en cada modelo y la distancia media entre dos metabolitos cualesquiera de la red. Analizar los modelos metabólicos partiendo de la optimización monobjetivo no siempre se acerca todo lo deseado a la realidad, puesto que uno o más objetivos pueden entrar en conflicto porque tienen como denominador común la necesidad de elegir entre diferentes alternativas que han de evaluarse en base a diversos criterios. Para ello, se presentó un algoritmo de optimización multiobjetivo basado en algoritmos evolutivos que consiste en una adaptación del algoritmo sp-MODE implementado en la herramienta bioinformática BioMOE, que considera de manera simultánea la optimización de dos o más objetivos, a menudo en conflicto, dando como soluciones diferentes distribuciones de flujo en la que una no es mejor que la otra. En el área de la comparación de modelos metabólicos se muestra una herramienta bioinformática llamada CompNet, basada en conceptos de teoría de grafos como las Redes de Petri, para poder establecer una comparación entre modelos metabólicos, determinando qué cambios serían necesarios para modificar determinadas funciones en uno de los modelos con respecto al otro, a través de la métrica Distancia de Edición. Mediante las métricas de Baláž y Bunke se muestra el grado de semejanza que existe entre dos modelos mediante un valor cuantitativo que indica las semejanzas y diferencias ellos.

[EN] Systems Biology is a field of research in which several disciplines of knowledge converge such as Physics, Mathematics, Chemistry and Biology, where the interactions of the internal elements of a microorganism and the environment influence the development of processes that are represented by a mathematical model. This approach allows us to understand how biological systems work and to deepen our understanding of how their interactions lead to the emergence of new properties and processes. In the study of biological processes, the confirmation or refutation of a theory that is confronted with experimental results is performed. Systems Biology uses a hypothesis based on the study of processes by means of a mathematical modeling of them. One of the main elements of analysis in Systems Biology is the reconstruction of metabolic models, which is decisive when it comes to modifying the functioning of a given organism. This work addresses the automation of this activity, as well as the essential fundamentals of the COPABI Tool, as a fundamental step for a good reconstruction before applying different optimization methods to a metabolic model at genomic scale. This research is based on non-traditional methods that allow us to offer improvements in simulation results, with a better approach to reality in the context of metabolic engineering. Introducing PyNetMet, a Python library, as a tool for working with metabolic networks and models. In order to illustrate the most important characteristics and some of its uses, results of the tool are shown, such as the calculation of the mean grouping of the networks representing each of the metabolic models, the number of metabolites disconnected in each model and the mean distance between any two metabolites in the network. Analyzing metabolic models on the basis of monobjective optimization does not always bring the desired closer to reality, since one or more objectives may come into conflict because their common denominator is the need to choose between different alternatives to be evaluated on the basis of different criteria. To this end, a multi-target optimization algorithm based on evolutionary algorithms was presented, consisting of an adaptation of the sp-MODE algorithm implemented in the bioinformatics tool BioMOE, which simultaneously considers the optimization of two or more objectives, often in conflict, giving as solutions different flow distributions in which one is not better than the other. In the area of the comparison of metabolic models, a bioinformatics tool called Network-Compare is shown, based on concepts of graph theory such as Petri dishes, in order to establish a comparison between metabolic models, determining what changes would be necessary to modify certain functions in one of the models with respect to the other, through the Editing Distance metric. By means of the Baláž and Bunke metrics, the degree of similarity between two models is shown by means of a quantitative value that indicates the similarities and differences between them.

[CA] La Biologia de Sistemes és un camp de la recerca en què conflueixen diverses disciplines de coneixement com la Física, Matemàtica, Química i Biologia, on les interaccions dels elements interns d'un microorganisme i el medi ambient influeixen en el desenvolupament de processos que es representen mitjançant un model matemàtic. Aquesta perspectiva permet entendre el funcionament dels sistemes biològics i aprofundir en la comprensió de com les seves interaccions generen noves propietats i processos. En l'estudi dels processos biològics, es realitza la confirmació o refutació d'una teoria que es confronta amb resultats experimentals. La Biologia de Sistemes utilitza una hipòtesi basada en l'estudi dels processos mitjançant una modelització matemàtica dels mateixos. Un dels elements principals d'anàlisi en Biologia de Sistemes és la reconstrucció de models metabòlics determinants a l'hora de poder modificar el funcionament d'un organisme determinat. En aquest treball s'aborda l'automatització d'aquesta activitat, així com els fonaments essencials de l'Eina COPABI, com a pas fonamental per a una bona reconstrucció abans d'aplicar diferents mètodes d'optimització a un model metabòlic a escala genòmica. Aquesta investigació es basa en mètodes no tradicionals que permeten oferir millores en els resultats de les simulacions, amb una millor aproximació a la realitat en el context de l'enginyeria metabòlica. Es presenta PyNetMet, una llibreria de Python, com a eina per treballar amb xarxes i models metabòlics. Per tal d'il¿lustrar les característiques més importants i alguns dels seus usos, es mostren resultats de l'eina com el càlcul de l'agrupació mitjana de les xarxes que representen a cada un dels models metabòlics, el nombre de metabòlits desconnectats en cada model i la distància mitjana entre dos metabòlits qualssevol de la xarxa. Analitzar els models metabòlics partint de l'optimització mono-objectiu no sempre s'acosta tot el desitjat a la realitat, ja que un o més objectius poden entrar en conflicte perquè tenen com a denominador comú la necessitat de triar entre diferents alternatives que han d'avaluar-se sobre la base de diversos criteris. Per a això, es va presentar un algoritme d'optimització multi-objectiu basat en algoritmes evolutius que consisteix en una adaptació de l'algoritme sp-MODE implementat en l'eina bioinformàtica BioMOE, que considera de manera simultània l'optimització de dos o més objectius, sovint en conflicte, donant com solucions diferents distribucions de flux en la qual una no és millor que l'altra. En l'àrea de la comparació de models metabòlics es mostra una eina bioinformàtica anomenada CompNet, basada en conceptes de teoria de grafs com les Xarxes de Petri, per poder establir una comparació entre models metabòlics, determinant quins canvis serien necessaris per a modificar determinades funcions en un dels models respecte a l'altre, a través de la mètrica Distància d'Edició. Mitjançant les mètriques de Balaz i Bunke es mostra el grau de semblança que hi ha entre dos models a través d'un valor quantitatiu que indica les semblances i diferències entre ells.