The Role of NF-κB in ER stress and its Pathological Implications

Abstract

[EN] NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) is a family of dimeric transcription factors that are key regulators of critical physiological processes, including inflammation, immune response, or cell survival. They activate by a wide variety of stimuli, including stress, cytokines, free radicals, bacterial or viral infections. Given its importance in the regulation of cellular homeostasis, it has been extensively studied in the pathological contexts to which its defective activity leads. Various studies carried out in the last two decades have also shown that the NF-KB signaling pathway also plays an essential role in the regulation of endoplasmic reticulum (ER) homeostasis against stress. The ER directs the synthesis, folding and structural maturation of at least a third of cellular proteins, making it a fundamental organelle in proteostasis. When there is an excess of poorly folded or aberrant proteins in the ER, a signaling pathway known as Unfolded Protein Response (UPR) is activated. It has been seen that UPR is also involved in its shift towards apoptosis under conditions of chronic stress in addition to having an important role in cell survival in response to different stimuli. As already mentioned, in recent years, a crosstalk has been discovered between both signaling routes, NF-KB and ER stress, which happens not only in one of the most studied canonical ER stress pathways like UPR, but also on other additional routes. The scientific literature describing both routes is very extensive. It is enough to search in Pubmed using NFk-B or ER stress as keywords to obtain almost 100,000 or more articles. However, there are not many studies linking both routes, and even less gathering both their relationship and the pathologies derived from their alterations. For this reason, in this Final Degree Project, it is proposed to carry out an updated review that integrates and addresses, in an organized manner, all the information regarding these transcription factors and their relationship with the mechanisms of control of ER homeostasis, also highlighting the role it plays in the etiopathogenesis of certain diseases.

[ES] NF-kB (o factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas) constituye una familia de factores de transcripción diméricos que son reguladores clave de importantes procesos fisiológicos, entre los que se incluyen la inflamación, la respuesta inmune o la supervivencia celular. Se activan frente a una gran variedad de estímulos, entre los que cabe destacar estrés, citoquinas, radicales libres, infecciones bacterianas o virales. Dada su importancia en la regulación de la homeostasis celular, ha sido ampliamente estudiada en los contextos patológicos a los que lleva su actividad defectuosa. Diversos estudios llevados a cabo en las dos últimas décadas han demostrado asimismo que la ruta de señalización por NF-KB juega también un papel importante en la regulación de la homeostasis del retículo endoplasmático (RE) frente al estrés. El RE dirige la síntesis, plegamiento y maduración estructural de al menos la tercera parte de las proteínas celulares, por lo que constituye un orgánulo fundamental en la proteostasis, Cuando hay un exceso de proteínas mal plegadas o aberrantes en el RE, se activa una ruta de señalización conocida como respuesta a la proteínas mal plegadas, (en inglés UPR). Se ha visto que el UPR, además de tener un papel importante en la supervivencia celular frente a diferentes estímulos, también está involucrado en su viraje hacia la apoptosis en condiciones de estrés crónico. Como ya se ha mencionado, en los últimos años se ha descubierto una interrelación entre ambas rutas de señalización, NF-KB y estrés del RE, que, aparentemente, sucede no sólo en uno de las rutas canónicas frente al estrés más estudiadas en el ER como es UPR, sino también en otras rutas adicionales. La bibliografía científica que describe ambas rutas es muy extensa. Basta hacer una búsqueda en Pubmed utilizando como palabras clave NFk-B o estrés del RE para obtener casi 100.000 o más artículos. Sin embargo, no hay muchos estudios que relacionen ambas rutas y menos aún, que reúnan tanto su interrelación como las patologías que se pueden derivar de alteraciones de ésta. Por este motivo, en este Trabajo de fin de grado se propone realizar una revisión actualizada que integre y aborde de manera organizada toda la información referente a estos factores de transcripción y su relación con los mecanismos de control de la homeostasis del RE, destacando además el papel que juega en la etiopatogenia de ciertas enfermedades.