Caracterización del repertorio de receptores de linfocitos T de sangre periférica en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico tratados con inmunoterapia

Abstract

[ES] El cáncer de pulmón representa la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo, con una supervivencia global a los 5 años del 19%. Actualmente, existe una nueva estrategia terapéutica basada en el sistema inmune, inmunoterapia. El bloqueo de puntos de control inmune (ICB), como la inhibición del eje PD-1 /PD-L1 con anticuerpos monoclonales, permite reestablecer la inmunidad antitumoral mediada por células T. Sin embargo, esta terapia ha demostrado beneficios clínicos sólo en un grupo de pacientes. En consecuencia, es necesario identificar nuevos Biomarcadores Predictivos de respuesta a los ICB. De esta forma, se pretende poder seleccionar aquellos pacientes que se beneficiaran de la terapia y así, maximizar el control efectivo de la enfermedad, reducir los eventos adversos (toxicidad asociada a la terapia) y minimizar los costos. El objetivo principal de este trabajo es conocer el estatus inmune en una cohorte de pacientes con Carcinoma de Pulmón no microcítico (CPNM) en estadios avanzados (IIIB- IV) susceptibles de recibir tratamiento con ICB, mediante el repertorio de receptores de linfocitos T (TCR) de sangre periférica, para evaluar la implicancia en el comportamiento y curso clínico de este tipo de cáncer. Los linfocitos T pueden reconocen una amplia cantidad de antígenos tumorales por medio de su TCR. La especificidad y diversidad de los TCR se encuentra principalmente en la región hipervariable de determinantes de complementariedad 3 (CDR3) que interacciona con el antígeno. Esta región se origina por el reordenamiento aleatorio de tres segmentos génicos V (D) J ubicados en el locus que lo codifica y de mutaciones que se generen en los sitios de unión de estos. Para obtener un perfil completo del repertorio de TCR, se emplea la secuenciación de próxima generación (NGS) para identificar los CDR3 de la cadena beta del receptor en linfocitos extraídos de muestras de sangre periférica antes del tratamiento y al momento de la evaluación de la respuesta. Los datos de la secuenciación de muestras previas y posterior a la inmunoterapia se analizarán evaluando el número de clonotipos, el índice de diversidad, la clonalidad y convergencia para asociar el repertorio de TCR con las características clínico- patológicas, hábito tabáquicos, datos demográficos y respuesta clínica a la terapia. En base a esto, se valorará la utilidad del repertorio de TCR en sangre periférica como un posible biomarcador predictivo no invasivo de respuesta a ICB, en pacientes con CPNM.

[EN] Lung cancer is the leading cause of cancer-related death around the world, with an overall 5-year survival of 19%. At present, there is a new therapeutic strategy based on the immune system, immunotherapy. Immune checkpoint blockade (ICB), such as targeting the PD-1 / PD-L1 axis with monoclonal antibodies, allows T cell-mediated anti-tumor immunity to be restored. However, only a subset of patients benefits from ICB therapy. Thus, it is necessary to identify new Predictive Biomarkers to personalize the delivery of ICB therapy. Consequently, maximize disease control, reduce side effects (therapy-related toxicity) and minimize cost of this treatment. The aim of this study is to know the immune status in a cohort of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in advanced stages (IIIB-IV) susceptible to receiving treatment with ICB, based on the analysis of the peripheral blood T-cell receptor (TCR) repertoire to assess the behavioral implication and clinical course of this type of cancer. T cells recognize a wide range of tumor antigens via specific T-cell receptors (TCRs) expressed on the cell surface. The specificity and diversity of TCRs are predominantly derived from the highly variable complementarity determining region 3 (CDR3) and are generated by random rearrangement and junction region mutation of V(D) J regions, which are three fragments located in TCR-coding genes. To comprehensively profile the TCR repertoire, next generation sequencing (NGS) is used to identify CDR3 of the TCR beta chain in peripheral blood samples prior to the immunotherapeutic treatment and at the response evaluation time. Sequencing data of pre- and post- immunotherapy samples will be analysed by evaluating number of clonotypes, diversity index, clonality and convergence to associate TCR repertoire with clinicopathological characteristics, smoking habits, demographic data, and clinical response to therapy. Based on this, the utility of the peripheral TCR repertoire as a possible non-invasive predictive biomarker for ICB in patients with NSCLC will be evaluated.