Modeling Functional Modules Using Statistical and Machine Learning Methods

Abstract

[ES] La comprensión de los aspectos de la funcionalidad de las células que cuentan para los mecanismos de las enfermedades es el mayor reto de la medicina personalizada. A pesar de la disponibilidad creciente de los datos de genómica y transcriptómica, sigue existiendo una notable brecha entre la detección de las perturbaciones en la expresión de genes y la comprensión de su contribución en los mecanismos moleculares que últimamente tienen relación importante con el fenotipo estudiado. A lo largo de la última década, distintos modelos computacionales y matemáticos se han propuesto para el análisis de las rutas. Sin embargo, estos modelos no toman en cuenta los mecanismos dinámicos de las rutas como la estructura y las interacciones entre genes y proteínas. En esta tesis doctoral, presento dos modelos matemáticos ligeramente distintos, para integrar los datos transcriptómicos masivos de humano con un conocimiento previo de de las rutas de señalización y metabólicas para estimar las actividades mecánicas que están detrás de esas rutas (MPAs). Las MPAs son variables continuas con valores de nivel individual que pueden ser usadas con los modelos de aprendizaje de máquinas y métodos estadísticos para determinar los biomarcadores que podemos usar para los diagnósticos tempranos y la clasificación de subtipos de enfermedades, además de poder sugerir las dianas terapéuticas potenciales para las intervenciones individualizadas.

El objetivo global es desarrollar nuevos y avanzados enfoques de la biología de sistemas para proponer unas hipótesis funcionales que nos ayuden a entender e interpretar los mecanismos complejos de las enfermedades. Estos mecanismos son cruciales para mejorar los tratamientos personalizados y predecir los resultados clínicos. En primer lugar, contribuí al desarrollo de un método que está diseñado para extraer las subrutas elementales desde la ruta de señalización con sus actividades estimadas. Posteriormente, este algoritmo se ha adaptado a los módulos metabólicos y se ha implementado como una herramienta web. Finalmente , el método ha revelado un panorama metabólico para una lista completa de diferentes tipos de cánceres. En este estudio, analicé el perfil metabólico de 25 tipos de cáncer distintos y se validó el método usando varios enfoques computacionales y experimentales. Cada método desarrollado en esta tesis ha sido enfrentado a otros métodos similares existentes, evaluados por sus sensibilidades y especificidades, experimentalmente validados cuando fue posible y usados para predecir resultados clínicos de varios tipos de cánceres. La investigación descrita en esta tesis y los resultados obtenidos fueron publicados en distintas revistas arbitradas que están relacionadas con el cáncer y biología de sistemas, y también en los periódicos nacionales.

[CA] La comprensió dels aspectes de la funcionalitat de les cèl·lules que compten per als mecanismes de les malalties és el major repte de la medicina personalitzada. Malgrat la disponibilitat creixent de les dades de genòmica i transcriptómica, continua existint una notable bretxa entre la detecció de les pertorbacions en l'expressió de gens i la comprensió de la seua contribució en els mecanismes moleculars que últimament tenen relació important amb el fenotip estudiat. Al llarg de l'última dècada, diferents models computacionals i matemàtics s'han proposat per a l'anàlisi de les rutes. No obstant això, aquests models no tenen en compte els mecanismes dinàmics de les rutes com l'estructura i les interaccions entre gens i proteïnes. En aquesta tesi doctoral, presente dos models matemàtics lleugerament diferents, per a integrar les dades transcriptómicos massius d'humà amb un coneixement previ de de les rutes de senyalització i metabòliques per a estimar les activitats mecàniques que estan darrere d'aqueixes rutes (MPAs). Les MPAs són variables contínues amb valors de nivell individual que poden ser usades amb els models d'aprenentatge de màquines i mètodes estadístics per a determinar els biomarcadores que podem usar per als diagnòstics primerencs i la classificació de subtipus de malalties, a més de poder suggerir les dianes terapèutiques potencials per a les intervencions individualitzades.

L'objectiu global és desenvolupar nous i avançats enfocaments de la biologia de sistemes per a proposar unes hipòtesis funcionals que ens ajuden a entendre i interpretar els mecanismes complexos de les malalties. Aquests mecanismes són crucials per a millorar els tractaments personalitzats i predir els resultats clínics. En primer lloc, vaig contribuir al desenvolupament d'un mètode que està dissenyat per a extraure les subrutas elementals des de la ruta de senyalització amb les seues activitats estimades. Posteriorment, aquest algorisme s'ha adaptat als mòduls metabòlics i s'ha implementat com una eina web. Finalment, el mètode ha revelat un panorama metabòlic per a una llista completa de diferents tipus de càncers. En aquest estudi, vaig analitzar el perfil metabòlic de 25 tipus de càncer diferents i es va validar el mètode usant diversos enfocaments computacionals i experimentals. Cada mètode desenvolupat en aquesta tesi ha sigut enfrontat a altres mètodes similars existents, avaluats per les seues sensibilitats i especificitats, experimentalment validats quan va ser possible i usats per a predir resultats clínics de diversos tipus de càncers. La investigació descrita en aquesta tesi i els resultats obtinguts van ser publicats en diferents revistes arbitrades que estan relacionades amb el càncer i biologia de sistemes, i també en els periòdics nacionals.

[EN] Understanding the aspects of the cell functionality that account for disease or drug action mechanisms is the main challenge for precision medicine. In spite of the increasing availability of genomic and transcriptomic data, there is still a gap between the detection of perturbations in gene expression and the understanding of their contribution to the molecular mechanisms that ultimately account for the phenotype studied. Over the last decade, different computational and mathematical models have been proposed for pathway analysis. However, they are not taking into account the dynamic mechanisms contained by pathways as represented in their layout and the interactions between genes and proteins. In this thesis, I present two slightly different mathematical models to integrate human transcriptomic data with prior knowledge of signalling and metabolic pathways to estimate the Mechanistic Pathway Activities (MPAs). MPAs are continuous and individual level values that can be used with machine learning and statistical methods to determine biomarkers for the early diagnosis and subtype classification of the diseases, and also to suggest potential therapeutic targets for individualized therapeutic interventions.

The overall objective is, developing new and advanced systems biology approaches to propose functional hypotheses that help us to understand and interpret the complex mechanism of the diseases. These mechanisms are crucial for robust personalized drug treatments and predict clinical outcomes. First, I contributed to the development of a method which is designed to extract elementary sub-pathways from a signalling pathway and to estimate their activity. Second, this algorithm adapted to metabolic modules and it is implemented as a webtool. Third, the method used to reveal a pan-cancer metabolic landscape. In this study, I analyzed the metabolic module profile of 25 different cancer types and the method is also validated using different computational and experimental approaches. Each method developed in this thesis was benchmarked against the existing similar methods, evaluated for their sensitivity and specificity, experimentally validated when it is possible and used to predict clinical outcomes of different cancer types. The research described in this thesis and the results obtained were published in different systems biology and cancer-related peer-reviewed journals and also in national newspapers.