Alteraciones nutricionales, durante el desarrollo embrionario en ratón, programan el patrón de expresión génica en hígado en la primera y la segunda generación filial

Abstract

Estudios epidemiológicos y experimentales demuestran que el bajo peso al nacer está asociado al aumento del riesgo de sufrir obesidad y diabetes en edad adulta. Además, hay evidencias que sugieren que el programming del riesgo de enfermedad en el adulto puede manifestarse en las siguientes generaciones. Previamente, en nuestro laboratorio hemos desarrollado un modelo murino de retraso del crecimiento intrauterino (IUGR) y bajo peso al nacer. Los ratones IUGR-F1 desarrollan intolerancia a la glucosa cuando son adultos. El fenotipo diabético de los ratones IUGR-F1se transmite a su descendencia (IUGR-F2) a través del linaje paterno. Con estos datos, varios investigadores han propuesto que el developmental programming de la diabetes del adulto puede estar mediado, en parte, por mecanismos epigenéticos. El objetivo de este trabajo es caracterizar las modificaciones epigenéticas, principalmente cambios en la metilación del DNA (NimbleGen DNA microarrays), que ocurren en el hígado de nuestro modelo de diabetes no heredada genéticamente. En segundo lugar, estudiaremos si los cambios en la metilación del DNA traducidos en cambios permanentes en la expresión génica. Mostramos que la desnutrición in utero cambia patrones de metilación del DNA de 263 loci en hígados de ratones adultos IUGR-F1 and IUFR-F2. Entre estos loci, los principales candidatos son: 1) Srebf1,que regula el metabolismo lipídico, y 2)Algunos miembros de la vía Wnt/ß-catenina (Wnt2b, Wnt9a, wnt7a, Gsk3b) que puede influir en el metabolismo lípidico y del glucógeno. Confirmamos que la expresión de Srebf1 y Gsk3b está alterada en hígados de ratones IUGR-F1 y F2. Sin embargo, el patrón de metilación de las regiones promotoras es normal en ambas cohortes. La expresión de Wnt2b y Wnt9a es muy baja en el hígado neonatal pero tiende a estar down-regulated y up-regulated, respectivamente. Además, la región del promotor de Wnt2b tiende a estar hipermetilada mientras que la de Wnt9a está hipometilada en los hígados de IUGR-F1. En resumen, mostramos que las desnutriciones in utero influyen en la expresión génica de las vías metabólicas en las siguientes generaciones. Los mecanismos epigenéticos pueden mediar dicho efecto. Aquí mostramos el complejo escenario donde la metilación del DNA puede influir en la expresión génica de algunos genes mientras que otros responden a otros factores (epigenéticos).