La proteína quinasa Gcn2p y la homeostasis de hierro en Saccharomyces cerevisiae: mecanismos moleculares

Abstract

El control de la traducción de los mRNAs desempeña un papel fundamental en la supervivencia celular de todos los organismos eucariotas. En Saccharomyces cerevisiae, la activación de la ruta de control traduccional GCN, cuyo transductor principal es la quinasa Gcn2p, favorece la adaptación a situaciones de estrés. La activación de Gcn2p inhibe la traducción de los mRNAs y, simultáneamente, favorece la traducción selectiva de mRNAs específicos necesarios para la supervivencia celular. Evidencias previas sugieren que la quinasa Gcn2p podría tener funciones adicionales relacionadas con la homeostasis de hierro y la función mitocondrial además de regular la traducción en respuesta a estrés. El presente proyecto pretende caracterizar en profundidad este fenotipo e identificar los mecanismos moleculares a través de los cuales la proteína quinasa Gcn2p detecta alteraciones en la homeostasis de hierro celular. De acuerdo con esto, observamos una inducción del promotor FET3 en el mutante gcn2¿ en condiciones normales, lo que revela una alteración en la respuesta celular a hierro que además se ve reflejada con una elevada tasa de incorporación del hierro extracelular. Por otra parte comprobamos que la actividad de la quinasa es dependiente de la disponibilidad de hierro y de Gcn1p. Ensayos realizados con el mutante SUI2-S51A reflejan que esta nueva función de Gcn2p en la homeostasis de hierro no parece ser dependiente del control traduccional. Observamos que el mutante gcn2¿ presenta una reducción en la actividad aconitasa tanto citosólica como mitocondrial lo que sugiere una disfunción de la maquinaria de biogénesis de los complejos hierro/azufre. Además, la activación de la quinasa Gcn2p en mutantes con defectos dicha maquinaria apoya la hipótesis de un papel de Gcn2p en este proceso. En conjunto, estos resultados desvelan una nueva función de Gcn2p en el mantenimiento de la homeostasis celular de hierro y consecuentemente, en la función mitocondrial. Dado que la acumulación tóxica de hierro ocurre en varias patologías humanas, estos datos sugieren que Gcn2p podría desempeñar un papel relevante en estas enfermedades.