Clasificación de Bloqueadores de Ikr Basada en Protocolos de Voltage Clamp y Técnicas de Machine Learning.

Abstract

[ES] La evaluación de la cardiotoxicidad es clave en el desarrollo de nuevos compuestos y se suele realizar analizando el grado de bloqueo que provocan en los canales de potasio relacionados con el gen humano ether-à-go-go (hERG). El objetivo de este trabajo es desarrollar un clasificador que determine la preferencia de un fármaco para unirse a un estado determinado del canal. Se ha creado un conjunto de 2600, divididos en 13 clases, bloqueadores virtuales con diferentes afinidades y cinéticas por los estados conformacionales del canal. Se realizaron simulaciones utilizando tres protocolos de estimulación que aumentan la probabilidad del canal de ocupar ciertos estados. Para cada simulación se han tomado tres medidas: IC50, la constante de recuperación de la corriente de potasio IKr y una estimación del tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario. Por lo tanto, se obtuvieron 9 variables por cada fármaco estudiado. Se desarrolló, entrenó y evaluó un clasificador en dos pasos. En primer lugar, se usaron máquinas de soporte vectorial sobre las IC50 para separar las 13 clases en tres grupos con 4, 5 y 4 clases respectivamente. En segundo lugar, se usaron redes neuronales en cada grupo para terminar de clasificar los bloqueadores. Los tres clasificadores obtuvieron una precisión global en los grupos de test del 90.83, 88.66 y 89.16% respectivamente.