Estudio comparativo del efecto farmacológico en poblaciones de células ventriculares sanas y patológicas mediante modelado y simulación

Abstract

[ES] La Torsade de Pointes es una taquiarritmia ventricular responsable de la retirada de ciertos fármacos del mercado por ser uno de los efectos adversos más graves. Para reducir su incidencia, han surgido iniciativas como CiPA, que evalúa la predicción del riesgo proarrítmico de fármacos; incluyendo modelos in silico. En el presente trabajo se analiza el impacto de diversos fármacos sobre los cardiomiocitos ventriculares sanos y con insuficiencia cardíaca mediante la simulación y modelado computacional de los comportamientos electrofisiológicos de las células cardíacas utilizando los modelos computacionales de O¿Hara et. al (2011), Tomek et al. (2019), y un modelo de O¿Hara modificado (ORdmJ). 28 fármacos de CiPA, clasificados en función de su riesgo torsadogénico, fueron simulados con el bloqueo de poro simple mediante la ecuación de Hill. Se emplearon modelos celulares con insuficiencia cardíaca y se realizó un análisis de sensibilidad que estudiaba la contribución de las corrientes en el potencial de acción y el transitorio de calcio. Asimismo, se consideró la variabilidad electrofisiológica producida en sujetos de una misma especie simulando poblaciones de modelos de cardiomiocitos humanos. Los resultados muestran que las corrientes INaL e INaCa son grandes contribuyentes en el alargamiento del potencial de acción y que JSERCA es una de las mayores responsables de la disminución de calcio en células con insuficiencia cardíaca en el modelo de Tomek et al. Adicionalmente, el estudio mostró que es importante emplear modelos realistas del comportamiento electrofisiológico ventricular, que incluya variabilidad poblacional, puesto que los efectos farmacológicos pueden variar ligeramente con el individuo. Además, se obtienen respuestas agravadas en situaciones patológicas, lo cual destaca la importancia de considerar estas situaciones en la evaluación de seguridad cardíaca. En conclusión, esta herramienta podría contribuir en las predicciones de efectos peligrosos en la producción de futuros medicamentos ajustándose a las distintas condiciones electrofisiológicas y/o patológicas.

[EN] Torsade de Pointes is a ventricular tachyarrhythmia responsible for the withdrawal of certain drugs from the market as one of the most dangerous side effects. In order to reduce its incidence, initiatives such as CiPA, which evaluates the probability of proarrhythmic risk of drugs, including the use of in silico models, have emerged. At present, we analyze the impact of various drugs on healthy and failing ventricular cardiomyocytes by simulating and computationally modeling the electrophysiological behavior of cardiac cells using the computational models of O'Hara et. al (2011), Tomek et al. (2019), and a modified O'Hara model (ORdmJ). 28 CiPA drugs, ranked according to their torsadogenic risk, were simulated with single pore blockade using the Hill equation. Cellular models with heart failure were used and a sensitivity analysis studying the contribution of currents to the action potential and calcium transient was performed. The electrophysiological variability present in subjects of the same species was also considered by simulating populations of models of human cardiomyocytes. The results show that INaL and INaCa currents are major contributors to action potential elongation and that JSERCA is a major contributor to calcium depletion in cells of those subjects with heart failure in the model of Tomek et al. In addition, the study showed that it is important to employ realistic models of ventricular electrophysiological behavior, including population variability, since pharmacological effects may vary slightly with the individual. In addition, aggravated responses are obtained in pathological situations, which highlights the importance of considering these situations in cardiac safety assessment. In conclusion, this tool could contribute to the prediction of hazardous effects in the production of future drugs by adjusting for different electrophysiological and/or pathological conditions.

[CA] La Torsade de Pointes és una taquiarrítmia ventricular responsable de la retirada de certs fàrmacs del mercat per ser un dels efectes adversos més greus. Per resuir la seua incidència, han sorgit iniciatives com CiPA, que avalua la predicció del risc proarrítmic de fàrmacs; incloent models in silico. En el present treball s'analitza l'impacte de diversos fàrmacs sobre els cardiomiòcits ventriculars sans i amb insuficiència cardíaca mitjançant la simulació i modelatge computacional dels comportaments electrofisiològics de les cèl·lules cardíaques utilitzant els models computacionals d'O’Hara et. al (2011), Tomek et al. (2019), i un model d'O’Hara modificat (ORdmJ). 28 fàrmacs de CiPA, classificats en funció del seu risc torsadogènic, van ser simulats amb el bloqueig de porus simple mitjançant l'equació de Hill. Es van emprar models cel·lulars amb insuficiència cardíaca i es va realitzar una anàlisi de sensibilitat que estudiava la contribució dels corrents en el potencial d'acció i el transitori de calci. Així mateix, es va considerar la variabilitat electrofisiològica produïda en subjectes d'una mateixa espècie simulant poblacions de models de cardiomiòcits humans. Els resultats mostren que els corrents INaL i INaCa són grans contribuents en l'allargament del potencial d'acció i que JSERCA és un dels majors responsables de la disminució de calci en cèl·lules amb insuficiència cardíaca en el model de Tomek et al. Addicionalment, l'estudi va mostrar que és important emprar models realistes del comportament electrofisiològic ventricular, que incloga variabilitat poblacional, ja que els efectes farmacològics poden variar lleugerament amb l'individu. A més, s'obtenen respostes agreujades en situacions patològiques, la qual cosa destaca la importància de considerar aquestes situacions en l'avaluació de seguretat cardíaca. En conclusió, aquesta eina podria contribuir en les prediccions d'efectes perillosos en la producció de futurs medicaments ajustant-se a les diferents condicions electrofisiològiques i/o patològiques.