Diseño y ajuste de un modelo celular multi-escala para producción de metabolitos de interés nutracéutico

Abstract

[ES] La producción de metabolitos mediante factorías celulares es clave en los sectores farma- y nutracéutico. La optimización de la ruta metabólica exógena asociada a la producción de un metabolismo de interés es compleja, ya que altera el estado natural de la célula huésped, rompiendo los equilibrios óptimos que esta ha alcanzado via evolutiva. En este contexto, los modelos celulares multi-escala que integran los aspectos relevantes del metabolismo celular y expresión genética endógenos, y los exógenos introducidos por la ruta a diseñar, aportan una herramienta muy útil para la optimización racional basada en modelo. En este TFG se abordará el diseño de un modelo Multi-escala en E. coli para la producción de fenilpropanoides de interés nutracéutico. En particular, se considerará el caso de la producción de naringenina. Se partirá de dos modelos ya existentes: uno del metabolismo central de carbono del microorganismo E. coli, y otro de la relación entre la expresión genética de las proteínas endógenas de la célula huésped, la síntesis de las enzimas exógenas y el crecimiento celular. En el TFG se analizará y desarrollará la forma adecuada de integrar ambos tipos de modelos, gestionando las interacciones e intercambio de información necesario entre ambos. Se considerará también la integración con la dinámica celular poblacional y la asimilación de substratos extracelulares en el marco de un biorreactor. El modelo multi-escala desarrollado se utilizará para diseñar la política óptima de síntesis de las enzimas en la ruta de la naringenina.

[EN] The production of metabolites through cellular factories is key in the pharmaceutical and nutraceutical sectors. The optimization of the exogenous metabolic pathway associated with the production of a metabolism of interest is complex, since it alters the natural state of the host cell, breaking the optimal equilibrium that it has reached in its evolutionary path. In this context, multi-scale cell models that integrate the relevant aspects of endogenous cellular metabolism and gene expression, and the exogenous ones introduced by the pathway to be designed, provide a very useful tool for rational model-based optimization. This TFG will address the design of a multi-scale model in E. coli for the production of phenylpropanoids of nutraceutical interest. In particular, the case of naringenin production will be considered. It will start from two existing models: one of the central carbon metabolism of the microorganism E. coli, and the other of the relationship between the genetic expression of endogenous proteins of the host cell, the synthesis of exogenous enzymes and cell growth. The TFG will analyze and develop the appropriate way to integrate both types of models, managing the interactions and exchange of information necessary between both. Integration with population cell dynamics and the assimilation of extracellular substrates in the framework of a bioreactor will also be considered. The multi-scale model developed will be used to design the optimal synthesis policy for the set of enzymes in the naringenin pathway.

[CA] La producci´o de metab`olits per mitj`a de factories cel·lulars ´es clau en els sectors farmai nutrac´eutico. L’optimitzaci´o de la ruta metab`olica ex`ogena associada a la producci´o d’un metabolisme d’inter´es ´es complexa, ja que altera l’estat natural de la c`el·lula hoste, trencant els equilibris `optims que esta ha aconseguit via evolutiva. En este context, els models cel·lulars multi-escala que integren els aspectes rellevants del metabolisme cel·lular i expressi´o gen`etica end`ogens, i els ex`ogens introdu¨ıts per la ruta a dissenyar, aporten una ferramenta molt ´util per a l’optimitzaci´o racional basada en model. En este TFG s’abordar`a el disseny d’un model Multi-escala en E. coli per a la producci´o de fenilpropanoides d’inter´es nutrac´eutico. En particular, es considerar`a el cas de la producci´o de naringenina. Es partir`a de dos models ja existents: un del metabolisme central de carboni del microorganisme E. coli, i un altre de la relaci´o entre l’expressi´o gen`etica de les proteuet