Estudio mediante simulación del efecto de fármacos en insuficiencia cardiaca mediante un modelo electromecánico de células ventriculares

Abstract

[ES] Las arritmias cardiacas representan hoy en día una de las principales causas de mortalidad en los países desarrollados. Además, el desorden de la actividad eléctrica desencadena problemas en la contracción cardíaca. Las arritmias más mortales suelen acontecer en situaciones patológicas y pueden estar causadas por fármacos que ven variado su efecto en comparación con el efecto en corazones sanos. La modelización y simulación computacional permiten mejorar el conocimiento acerca de las causas que desencadenan dichas arritmias, y además evaluar el efecto mecánico resultante. Para ello, es necesario trabajar con modelos matemáticos cardiacos realistas capaces de reproducir el comportamiento electromecánico ventricular tanto en condiciones normales como condiciones patológicas. El objetivo del presente trabajo es realizar una comparación del efecto electromecánico de varios fármacos en condiciones normales y en condiciones de insuficiencia cardiaca. Para ello, se empleará un modelo que contemple tanto la actividad eléctrica cardíaca como la mecánica a nivel celular. Se desarrollarán poblaciones de modelos que tengan en cuenta la variabilidad interindividual para analizar el efecto poblacional de los fármacos. Los resultados obtenidos tras la aplicación de los fármacos al modelo muestran una misma tónica general: una prolongación del potencial de acción del cardiomiocito, que es más notoria en el modelo con insuficiencia cardíaca frente al modelo sano. El fármaco en el que más se aprecia este efecto es el quinidine. Analizando los resultados obtenidos para las poblaciones de modelos, podemos llegar a la conclusión de que la variabilidad interindividual que estamos introduciendo al generar las poblaciones podría tener un mayor impacto en la fuerza contráctil final ejercida por el cardiomiocito, que el que tendría sobre el potencial de acción y la concentración de calcio intracelular. Finalmente, analizando biomarcadores como el APD80 o la EMw (Electro-Mecanical Window), que tienen un importante valor predictivo potencial para la aparición de arritmias cardíacas, concretamente del riesgo de sufrir TdP, muestran que los pacientes con insuficiencia cardíaca son mucho más vulnerables y más propensos a desarrollar arritmias cardíacas frente a los sujetos sanos para los tres fármacos analizados en el presente estudio.

[EN] Cardiac arrhythmias represent today one of the main causes of mortality in developed countries. In addition, the disorder of the electrical activity leads to problems in cardiac contraction. The most lethal arrhythmias usually occur in pathological situations and can be caused by drugs whose effect is varied compared to the effect in healthy hearts. Computational modeling and simulation allow to improve the knowledge about the causes that trigger these arrhythmias, and also to evaluate the resulting mechanical effect. To do this, it is necessary to work with realistic cardiac mathematical models capable of reproducing ventricular electromechanical behavior both under normal and pathological conditions. The objective of this work is to make a comparison of the electromechanical effect of some drugs in normal and heart failure conditions. To do this, a model that considers both cardiac electrical activity and mechanical activity at the cellular level will be used. Populations of models that take into account inter-individual variability will be developed to analyze the population effect of drugs. The results obtained after application of the drugs to the model show the same general trend: a prolongation of the cardiomyocyte action potential, which is more noticeable in the model with heart failure than in the healthy model. The drug in which this effect is most noticeable is quinidine. Analysing the results obtained for the model populations, we can conclude that the interindividual variability that we are introducing when generating the populations could have a greater impact on the final contractile force exerted by the cardiomyocyte than it would have on the action potential and intracellular calcium concentration. Finally, analysing biomarkers such as APD80 or EMw (Electro-Mechanical Window), which have an important potential predictive value for the appearance of cardiac arrhythmias, specifically the risk of suffering TdP, show that patients with heart failure are much more vulnerable and more likely to develop cardiac arrhythmias compared to healthy subjects for the three drugs analysed in this study.