Relevancia fisiopatológica del fenotipo macrofágico y del factor inducible por hipoxia (HIF) en la enfermedad inflamatoria intestinal

Abstract

[ES] La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una patología de elevada incidencia y prevalencia cuyo tratamiento farmacológico no está clínicamente resuelto, lo que hace que el estudio de su etiopatogenia resulte de gran interés clínico. Alteraciones en la función barrera epitelial así como un elevado infiltrado de células inflamatorias son características de esta patología. En muestras humanas se ha visto expresión del factor inducible por hipoxia (HIF), tanto en células epiteliales como inflamatorias. El papel de HIF en el epitelio parece ser el de promover la función barrera epitelial. Sin embargo, poco se sabe de la función que desempeña este factor de transcripción específicamente en los macrófagos. Se sabe que estas células presentan cierta plasticidad y como consecuencia adquieren diferente patrón de activación dependiendo del microambiente en el que se encuentren. En el presente trabajo planteamos determinar el perfil de expresión de HIF-1¿ y HIF-2¿ así como de diferentes fenotipos macrofágicos en la mucosa intestinal de pacientes con EII. A continuación, analizaremos posibles correlaciones entre estos dos parámetros y, por último, en células aisladas, evaluaremos el efecto de cada fenotipo macrofágico sobre la proliferación de células epiteliales. Nosotros hipotetizamos que el perfil macrofágico así como la expresión de HIF-1¿ y HIF-2¿ cambiará en función de la fase de la enfermedad y, como consecuencia, su influencia en la función barrera epitelial. Consideramos que conocer el papel que la expresión génica inducida por HIF en los diferentes mecanismos de daño y reparación de la mucosa ayudará a sentar las bases para el establecimiento de nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

[EN] Inflammatory bowel disease (IBD) is a highly prevalent pathology in developed societies. Pharmacological treatment of this pathology continues to present problems, and so the study of its ethiopathogenesis is of great clinical interest. Changes in epithelial barrier function and an increased leukcoyte infiltration are characteristics of this pathology. Expression of hypoxia inducible factor (HIF) has been observed in both epithelial and inflammatory cells in the mucosa of patients with IBD. In the epithelium, HIF seems to be involved in promoting epithelial barrier function. However, less is known about the precise role of this transcription factor in macrophages of the lamina propria. It is known that these cells exhibit some plasticity and, consequently, acquire different activation pattern depending on the microenvironment in which they are. In this study we aim to determine the pattern of expression of HIF-1¿, HIF-2¿ and macrophage phenotypes in intestinal mucosa of IBD patients. Next, we analyze possible correlations between these two parameters and, finally, in isolated cells we evaluate the effect of each macrophage phenotype on epithelial cell proliferation. We hypothesize that the macrophage phenotype and the expression of HIF-1¿ and HIF-2¿ will change depending on the phase of the disease and, therefore, their influence on epithelial barrier function. We believe that knowing the role of HIF-induced gene expression in the mechanisms of injury and mucosal repair will help to establish new therapeutic targets in the treatment of inflammatory bowel disease.