Definition of a Sensitivity Profile for Drug Treatment and Identification on Clinical Biomarkers in Atrial Fibrillation

Abstract

[ES] La fibrilación auricular (FA) es una de las arritmias más comunes en la práctica clínica cuyos mecanismos, hasta ahora, no han sido comprendidos en su totalidad. El estudio de dichos mecanismos mediante el estudio de la información clínica, la metodología de estudios computacionales y los algoritmos de inteligencia artificial (IA) que permiten la identificación de nuevos patrones para la personalización de los tratamientos es clave para desvelar las características de la arritmia. Actualmente, el tratamiento de preferencia para los pacientes con FA que ha presentado mayores ratios de efectividad ha sido la ablación cardiaca. Este procedimiento invasivo utiliza un catéter para ablacionar o quemar el área del tejido cardiaco que es responsable del mantenimiento de la arritmia. Para poder identificar dicha área, es indispensable realizar un estudio electrofisiológico para evaluar las señales eléctricas intracavitarias. En el campo de las simulaciones por ordenador, varios estudios han presentado abordajes personalizados que intentan establecer una plataforma complementaria para la planificación de la ablación. En este ámbito, la electrocardiografía por imagen se ha utilizado para la estratificación y caracterización previa de pacientes antes del procedimiento de ablación. Finalmente, los estudios observacionales clínicos permiten la caracterización de la población de FA, ayudando a recoger, no solo datos electrofisiológicos, sino también biomarcadores clínicos directamente relacionados con la prognosis del paciente. Dada toda la información producida durante este tipo de estudios, la IA se ha introducido paulatinamente en este tipo de estudios con el objetivo de identificar patrones o biomarcadores que permitan caracterizar a estos pacientes incluyendo toda la información recogida. Además, los algoritmos de predicción, que permiten estimar el éxito del tratamiento y la prognosis del paciente, han sido desarrollados. Debido a todas estas razones, estos campos han sido estudiados durante el desarrollo de este trabajo. En primer lugar, se realizaron simulaciones por ordenador utilizan-do una población de modelos que permitía evaluar la inducibilidad y mantenimiento de la arritmia en diferentes escenarios. Teniendo en cuenta la gran cantidad de datos derivados de las simulaciones, que incluían la variabilidad introducida en la población y diferentes fármacos, se implementaron algoritmos de IA que extrajeron patrones de los perfiles más proarrítmicos. En segundo lugar, se realizaron simulaciones personalizadas en una cohorte de pacientes, incluyendo las anatomías de las aurículas y considerando diferentes escenarios arrítmicos. Estos experimentos se realizaron con una carga computacional menor comparado con otros estudios y permitieron identificar un biomarcador obtenido de dichos datos que caracterizaba la actividad en la zona de las venas pulmonares y la comparaba con la evolución del paciente 12 meses tras el procedimiento de ablación. Finalmente, se analizó el estudio observacional STRATIFY-AF utilizando la información obtenida del ECGi y combinándola con datos clínicos. Como resultado, se obtuvo un score electrofisiológico que per-mite predecir el tratamiento más exitoso para cada paciente. Los resultados presentados en esta tesis ilustran un claro ejemplo de combinación de diferentes tecnologías, como las simulaciones in silico, con datos clínicos y algoritmos de IA, que pueden ser de gran utilidad para investigar los mecanismos de la arritmia cardiaca.

[CA] La fibril·lació auricular (FA) és una de les arítmies més comunes. En la pràctica clínica els mecanismes de la qual, fins ara, no han sigut compresos en la seua totalitat. L'estudi dels dits mecanismes per mitjà de l'estudi de la informació clínica, la metodologia d'estudis computacionals i els algoritmes d'intel·ligència artificial (IA) que permeten la identificació de nous patrons per a la personalització dels tractaments és clau per a desvelar les característiques de l'arítmia. Actualment, el tractament de preferència per als pacients amb FA que ha presentat majors ràtios d'efectivitat ha sigut l'ablació cardíaca. Este procediment invasiu utilitza un catèter per a ablacionar o cremar l'àrea del teixit cardíac que és responsable del manteniment de l'arítmia. Per a poder identificar la dita àrea, és indispensable realitzar un estudi electrofisiologia per a avaluar els senyals elèctrics intracavitarias. En el camp de les simulacions per ordinador, diversos estudis han presentat abordatges personalitzats que intenten establir una plataforma complementària per a la planificació de l'ablació. En este àmbit, l'electrocardiografia per imatge s'ha utilitzat per a l'estratificació i caracterització prèvia de pacients abans del procediment d'ablació. Finalment, els estudis observacionals clínics permeten la caracterització de la població de FA, ajudant a arreplegar, no sols dades electrofisiològiques, sinó també biomarcadores clínics directament relacionats amb la prognosi del pacient. Donada tota la informació produïda durant este tipus d'estudis, la IA s'ha introduït gradualment en este tipus d'estudis amb l'objectiu d'identificar patrons o biomarcadores que permeten caracteritzar estos pacients incloent tota la informació arreplegada. A més, els algoritmes de predicció, que permeten estimar l'èxit del tractament i la prognosi del pacient, han sigut desenrotllats. A causa de totes estes raons, estos camps han sigut estudiats durant el desenrotllament d'este treball. En primer lloc, es van utilitzar simulacions per ordinador utilitzant una població de models que permetia avaluar la inducibilidad i manteniment de l'arítmia en diferents escenaris. Donada la variabilitat introduïda en la població, en combinació amb diferents fàrmacs, els algoritmes d'IA es van utilitzar per a extraure patrons que identificaven els perfils més proarítmics. En segon lloc, es van realitzar simulacions personalitzades en una cohort de pacients, incloent les anatomies de les aurícules i considerant diferents escenaris arítmics. Estos experiments es van realitzar amb una càrrega computacional menor comparat amb altres estudis i van permetre identificar un biomarcador obtingut de les dits dades que caracteritzava l'activitat en la zona de les venes pulmonars i la comparava amb l'evolució del pacient 12 mesos després del procediment d'ablació. Finalment, l'estudi observacional STRATIFY-AF es va analitzar utilitzant la informació obtinguda de l'ECGi i combinant-la amb dades clíniques. Com resultat, es va obtindre un score electrofisiològic que permet predir el tractament més reeixit per a cada pacient. Els resultats presentats en esta tesi il·lustren, per tant, que la combinació de les tecnologies in silico, junt amb les dades clíniques i el processament de dades disponibles gràcies als algoritmes d'IA poden ser de gran utilitzar per a investigar els mecanismes de l'arítmia cardíaca.

[EN] Atrial Fibrillation (AF) is one of the most common arrhythmias in clinical practice and thus far, the electrophysiological mechanisms underlying its initiation and maintenance are not fully understood. The study of such mechanism including clinical information, computational models and artificial intelligence (AI) algorithms that enable the identification of new patterns for the personalization of the treatments is key to unveil the characteristics of the arrhythmia. At the present, the treatment of choice for AF patients with higher effectiveness has proved to be cardiac ablation. This invasive procedure uses a catheter to ablate or burn the area of the cardiac tissue that is responsible for the maintenance of the arrhythmia. In order to find this specific area, it is indispensable to perform an electrophysiological study to evaluate the intracavitary electrical signals. In the computational field, several studies have presented personalized approaches that aim to stablish a complimentary platform for ablation planning. In this area, electrocardiographic imaging has also been used for the stratification and prior characterization of patients before the ablation procedure. Finally, observational studies enable the characterization of the AF population, enabling to collect, not only electrophysiological data but clinical biomarkers that can be related with the prognosis of the patients. Due to all the information produced during this type of studies, AI has been recently incorporated into these studies, with the main objective of identifying patterns or biomarkers that are able to characterize these patients including all the collected information. In addition, prediction algorithms, that allow to estimate the success of the treatment and prognosis of the patient have also been developed. For this purpose, these three fields of study were explored in this thesis. First, computational simulations using a population of models were performed to evaluate arrhythmia inducibility and maintenance under different scenarios. Due to the variability introduced in the population of models in combination with different drugs, AI algorithms were applied to extract patterns that identified the most proarrhythmic profiles. Secondly, personalized simulations were performed in a cohort of patients including their anatomical cardiac geometries and considering different arrhythmic scenarios. These experiments were achieved with a lowered computational costs and included the identification of a biomarker extracted from the simulation analysis that characterized the activity in the pulmonary vein area and evaluating it with the 12-month ablation outcome. Finally, the STRATIFY-AF observational study was analyzed, using the ECGi information from the patients combined with clinical infor-mation. As a results, a stratification score was obtained to predict the most successful treatment for each of the patients. The results presented in this thesis illustrate that the combination of in silico technologies with clinical data and processing algorithms can be of great utility to further investigate the arrhythmic mechanisms.