Estudio de la seguridad cardiaca de fármacos en presencia de defectos congénitos que afectan la componente rápida de la corriente de potasio utilizando poblaciones de modelos celulares

Abstract

[ES] Las arritmias cardíacas son una de las causas más importantes de mortalidad en los países desarrollados. Se sabe que los defectos genéticos del paciente juegan un papel importante en la susceptibilidad a las arritmias y en la eficacia y seguridad de las terapias farmacológicas. En los últimos años ha habido un incremento en el desarrollo de trabajos de modelado y simulación de la actividad cardíaca en los que se valora la cardiotoxicidad de determinados fármacos. Sin embargo, en estos estudios no se ha investigado la seguridad cardíaca en presencia de mutaciones que alteran la dinámica del canal de la componente rápida de la corriente diferida de potasio (IKr). El objetivo de este trabajo es estudiar la seguridad cardíaca de 28 fármacos, propuestos por la iniciativa CiPA, en presencia de defectos congénitos que afectan la componente rápida de la corriente de potasio. Para ello, se han realizado simulaciones celulares y modelado computacional de los comportamientos electrofisiológicos de las células cardíacas utilizando una versión modificada del modelo endocárdico de O¿Hara et al., (2011). Las simulaciones del efecto de estos defectos congénitos y la aplicación de fármacos en presencia de los mismos, se han realizado en modelos unicelulares y en poblaciones de cardiomiocitos humanos teniendo en cuenta la variabilidad electrofisiológica que se produce en estas células. Se han estudiado distintos biomarcadores de riesgo proarrítmico, como la duración y triangulación del potencial de acción, los cuales se han visto agravados en presencia de la patología estudiada, fundamentalmente debido la atenuación que causan las mutaciones en la IKr. El análisis de estos biomarcadores ha permitido identificar fármacos potencialmente peligrosos para los pacientes que presentan las mutaciones modeladas como es el caso del Ibutilide, Disopiramida, Dofetilide, Droperidol, Cisaprida, Pimozida, Tamoxifeno y Ranolazina; los cuales no presentan tan elevado nivel de riesgo para cardiomiocitos sanos. Incluso son causantes de anomalías en la repolarización tales como despolarizaciones tempranas y alternantes, lo cual incrementa aún más el riesgo de generar arritmias. En conclusión, esta herramienta in-silico propuesta puede ser una importante contribución en la evaluación farmacológica del riesgo de generar arritmias como la TdP pues demuestra que bajo condiciones patológicas algunos medicamentos aumentan su cardiotoxicidad en mayor medida que otros. Además esta herramienta podría servir para realizar ensayos clínicos in-silico para nuevos compuestos y estudiar cómo podrían afectar, no solo a cardiomiocitos sanos sino también a aquellos con presencia de estas mutaciones, contribuyendo así a la medicina personalizada.

[EN] Cardiac arrhythmias are one of the most important causes of mortality in developed countries. Genetic defects in patient are known to play an important role in the susceptibility to arrhythmias and in the efficacy and safety of drug therapies. In recent years there were a lot of studies on modeling and simulation of cardiac activity in which the cardiotoxicity of certain drugs was tested. However, these studies have not investigated cardiac safety in the presence of mutations that alter the channel dynamics of the fast component of delayed potassium current (IKr). The objective of this work is to study the cardiac safety of 28 drugs, proposed by the CiPA initiative, in the presence of congenital defects that affect the rapid component of the potassium current. For this, cell simulations and computational modeling of the electrophysiological behaviors of cardiac cells have been investigated using a modified version of the endocardial model of O'Hara et al., (2011). Simulations of the effect of these congenital defects and the application of drugs in their presence have been investigated in unicellular models and in populations of human cardiomyocytes, considering the electrophysiological variability that occurs in these cells. Different biomarkers of proarrhythmic risk have been studied, such as the duration and triangulation of the action potential, which aggravated in the presence of the pathology studied, fundamentally due to the attenuation that the mutation cause in IKr. The analysis of these biomarkers has identificated potentially dangerous drugs for patients who have these modeled mutations, such as Ibutilide, Disopyramide, Dofetilide, Droperidol, Cisapride, Pimozide, Tamoxifen and Ranolazine. These drugs do not present a high level of risk for healthy cardiomyocytes; however they can cause repolarization abnormalities such as early depolarizations and alternants, which further increases the risk of the generation of arrhythmias. In conclusion, this proposed in-silico tool can contribute to the pharmacological evaluation of the risk of the generation of arrhythmias such as Torsade de Pointes (TdP), since it shows that under pathological conditions some drugs can increase their cardiotoxicity more than others. Moreover, this tool could be useful to develop in-silico clinical trials for new compounds and study how they could affect the healthy and mutated cardiomyocytes, contributing to personalized medicine. Keywords: Computer simulation, action potential, ionic current, IKr, mutation, drug, population, pharmacological safety.

[CAT] Les arrítmies cardíaques són una de les causes més importants de mortalitat als països desenvolupats. Se sap que els defectes genètics del pacient juguen un paper rellevant en la susceptibilitat a les arrítmies i en l'eficàcia i seguretat de les teràpies farmacològiques. En els últims anys hi ha hagut una proliferació de treballs de modelatge i simulació de l'activitat cardíaca en els quals es valora la cardiotoxicitat de determinats fàrmacs. No obstant això, en aquests estudis no s'ha investigat la seguretat cardíaca en presència de mutacions que alteren la dinàmica del canal de la component ràpida del corrent diferit de potassi (IKr). L'objectiu d'aquest treball és estudiar la seguretat cardíaca de 28 fàrmacs, proposats per la iniciativa CiPA, en presència de defectes congènits que afecten la component ràpida del corrent de potassi. Per a això, s'han realitzat simulacions cel·lulars i modelatge computacional dels comportaments electrofisiològics de les cèl·lules cardíaques utilitzant una versió modificada del model endocardi d' O’Hara et al., (2011). Les simulacions de l'efecte d'aquests defectes congènits i l'aplicació de fàrmacs en presència d'aquests, s'han realitzat en models unicel·lulars i en poblacions de cardiomiòcits humans tenint en compte la variabilitat electrofisiològica que es produeix en subjectes d'una mateixa espècie. S'han estudiat diferents biomarcadores de risc proarrítmic, com la duració i triangulació del potencial d'acció, entre altres, que s'han vist agreujats en presència de la patologia estudiada, fonamentalment per l'atenuació que causen en la IKr. L'anàlisi d'aquests biomarcadors ha permès identificar fàrmacs potencialment perillosos per als pacients que presenten les mutacions modelades com és el cas del Ibutilide, Dipiràmide, Dofetilide, Droperidol, Cisaprida, Pimozida, Tamoxifèn i Ranolazina; els quals no presenten tan elevat nivell de risc per a cardiomiòcits sans. Fins i tot són causants d'anomalies en la repolarització com ara despolaritzacions primerenques i alternants, la qual cosa incrementa encara més el risc de generar arrítmies. En conclusió, aquesta eina in-silico proposta pot ser una important contribució en l'avaluació farmacològica del risc de generar arrítmies com la Torsade de Pointes (TdP) perquè demostra que sota condicions patològiques alguns medicaments augmenten el seu cardiotoxicitat en major mesura que uns altres. A més podria servir per a realitzar assajos clínics in-silico per a nous compostos i estudiar com podria afectar, no sols a cardiomiòcits sans sinó també a aquells amb presència d'aquestes mutacions, contribuint així a la medicina personalitzada.