Estudio del efecto farmacológico en poblaciones de células ventriculares sanas de hombres y mujeres mediante modelado y simulación

Abstract

[ES] La Torsade de Pointes (TdP) es un tipo de arritmia ventricular potencialmente mortal que puede aparecer como efecto secundario tras la toma de un fármaco. La TdP es responsable de que muchos fármacos no puedan llegar a comercializarse e incluso de que sean retirados una vez ya comercializados. Consiguientemente, la predicción de TdP es un aspecto crucial tanto para empresas farmacéutica como para agencias reguladoras. La iniciativa CiPA, impulsada por organismos reguladores como la FDA y centros de investigación, fomenta el uso del modelado y la simulación matemática de la actividad eléctrica cardíaca como un pilar básico para la evaluación de la seguridad cardiaca farmacológica. El objetivo del presente trabajo es realizar una comparación del efecto de la terapia farmacológica en hombres y en mujeres. Para ello, se empleará el modelado y simulación de la actividad eléctrica cardíaca a nivel celular. Se desarrollarán poblaciones de modelos de hombres y mujeres que tengan en cuenta la variabilidad electrofisiológica. Además, se emplearán modelos farmacocinéticos para determinar las concentraciones sanguíneas de los fármacos. Este trabajo fin de grado se enmarca dentro de un proyecto europeo concedido por la Comisión Europea (EU H2020) en el que participa el Ci2b de la UPV (proyecto SimCardioTest).

PLAN DE TRABAJO (orientativo): Mes 1: Revisión bibliográfica del comportamiento eléctrico celular y los cambios provocados por diversos fármacos. Se revisará asimismo con detalle el modelo de potencial de acción ventricular formulado por O¿Hara et al. (2011), y el papel de las distintas corrientes iónicas, así como su actualización (Tomek et al. 2019). También se realizará una revisión bibliográfica sobre las diferencias electrofisiológicas entre las células de hombres y las células de mujeres y los modelos matemáticos existentes. Mes 2 y 3: Programación y testeo de una herramienta en Matlab con las siguientes funciones: - Simulación del potencial de acción de células cardíacas ventriculares de hombres y mujeres en condiciones control (sin fármaco) - Ejecución de las simulaciones para un set de fármacos empleando los modelos existentes de potencial de acción ventricular humano más actuales (O¿Hara et al., 2011 y Tomek et al., 2019) y teniendo en cuenta el efecto del sexo. - Procesado y cálculo de los biomarcadores (características del potencial de acción y dinámica de calcio) resultantes de las simulaciones. - Estudio de la respuesta del modelo de hombre y de mujer a estímulos arritmogénicos (disminución de la frecuencia de estimulación y de la conductancia IKr) y determinación de la dosis mínima tóxica para cada caso. Meses 4 y 5: Tras el estudio del comportamiento de los modelos ¿base¿ durante los meses 2 y 3, se realizará una nueva búsqueda bibliográfica sobre las metodologías empleadas para incluir variabilidad en los modelos y construir poblaciones de modelos. Posteriormente se construirá una población de modelos de hombre y otra de mujer y se realizarán la simulaciones de los fármacos estudiados en los modelos ¿base¿. Se procederá al cálculo de biomarcadores y análisis de los distintos efectos de los fármacos en hombres y en mujeres. Mes 6: Análisis de los resultados y redacción del TFG. Se propondrán: tutorías iniciales para el planteamiento teórico del trabajo; reuniones semanales con los tutores del TFG para seguimiento del desarrollo de las simulaciones; asistencia a seminarios ofrecidos por el Departamento para el aprendizaje del uso de los programas de simulación; reuniones semanales finales para la interpretación de los resultados obtenidos de las simulaciones.

[EN] Torsade de Pointes (TdP) is a type of life-threatening ventricular arrhythmia that can appear as a side effect after taking a drug. TdP is responsible for many drugs not being able to reach the market and for the withdrawal of drugs once marketed. Consequently, the prediction of TdP is a crucial aspect for both pharmaceutical companies and regulatory agencies. The CiPA initiative, promoted by regulatory bodies such as the FDA and research centers, promotes the use of modeling and mathematical simulation of cardiac electrical activity as a basic pillar for the evaluation of cardiac pharmacological safety. The objective of this study is to compare the effect of pharmacological therapy in men and women. To do this, modeling and simulation of cardiac electrical activity at the cellular level will be used. Populations of male and female models that take into account electrophysiological variability will be built. In addition, pharmacokinetic models will be used to determine the blood concentrations of drugs. This bachelor¿s degree project is part of a European project granted by the European Commission (EU H2020) in which the Ci2b of the UPV participates (SimCardioTest project).

WORK PLAN (indicative): Month 1: Bibliographic review of cellular electrical behavior and changes caused by different drugs. The ventricular action potential model formulated by O'Hara et al. (2011) will also be reviewed in detail, and the role of the different ionic currents, as well as their updating (Tomek et al. 2019). A bibliographic review will also be carried out on the electrophysiological differences between the cells of men and the cells of women and the existing mathematical models. Month 2 and 3: Programming and testing of a tool in Matlab with the following functions: - Simulation of the action potential of ventricular cardiac cells of men and women in control conditions (without drug) - Execution of the simulations for a set of drugs using the most current existing models of human ventricular action potential (O'Hara et al., 2011 and Tomek et al., 2019) and taking into account the effect of sex. - Processing and calculation of the biomarkers (characteristics of the action potential and calcium dynamics) resulting from the simulations. - Study of the response of the men and women model to arrhythmogenic stimuli (decrease in stimulation frequency and IKr conductance) and determination of the minimum toxic dose for each case. Months 4 and 5: After studying the behavior of the "baseline" models during months 2 and 3, a new bibliographic review will be carried out on the methodologies used to include variability in the models and build model populations. Subsequently, a population of male and female models will be built and simulations of the drugs studied in the "baseline" models will be carried out. Then biomarkers will be calculated and the different effects of drugs in men and women will be analyzed. Month 6: Analysis of the results and writing of the bachelor¿s thesis. The following will be proposed: initial tutorials for the theoretical approach to the project; weekly meetings with the tutors to supervise the development of the simulations; attendance at seminars offered by the Department to learn how to use the simulation programs; final weekly meetings for the interpretation of the results obtained from the simulations.