Diseño y desarrollo de una fuente de datos sobre estudios funcionales asociados al criterio PS3/BS3 de las guías ACMG-AMP 2015 y aplicación en cardiopatías familiares

Abstract

[ES] En 2015, el American College of Medical Genetics and Genomics y la Association for Molecular Pathology desarrollaron unas guías describiendo criterios para clasificar la patogenicidad de variaciones genómicas en enfermedades mendelianas. En el criterio PS3-BS3 de estas guías se evalúan las consecuencias genómicas, proteómicas y metabólicas de las variaciones, evidencia proporcionada por estudios funcionales. Sin embargo, esta evidencia únicamente está disponible en literatura científica, lo que dificulta la extracción de conocimiento, su manipulación, y la posible automatización de la evaluación del criterio. Por este motivo, este Trabajo de Fin de Grado tiene como objetivo diseñar y desarrollar una fuente de datos de estudios funcionales que soporte la evaluación del criterio PS3-BS3 de las guías ACMG/AMP 2015 y facilite su posible automatización. Como caso de estudio, este trabajo se centra en estudios asociados a cardiopatías familiares, enfermedades heredables de causa genética que afectan al corazón. Primeramente, se analiza la información necesaria para evaluar el cumplimento del criterio PS3-BS3 y se realiza un modelo conceptual para guiar la identificación de esta información en la literatura y estructurar el conocimiento extraído. A continuación, se realiza un curado manual de la literatura reportando estudios funcionales sobre 35 genes, seleccionados por expertos clínicos, asociados con las cardiopatías familiares. Finalmente, a partir de los datos extraídos, se genera la fuente de datos. Como caso de uso, se plantea una evaluación práctica del criterio a partir de un VCF dado, validándola con VCF reales de pacientes de cardiología del Hospital General Universitario de Alicante, y analizando como resultado final la posible automatización. De esta manera, en este Trabajo de Fin de Grado se proponen las herramientas necesarias para la evaluación del criterio PS3-BS3 de las guías ACMG/AMP 2015, de forma que pueda aplicarse como herramienta de ayuda al diagnóstico clínico.

[EN] In 2015, the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology defined a set of guidelines and criteria to classify the pathogenicity of genomic variants in mendelian diseases. The PS3-BS3 criterion evaluates the variants¿ genomic, proteomic, and metabolic consequences with evidence provided by functional studies. However, such evidence is only available in scientific literature, which complicates knowledge extraction and manipulation, and any possible automatization of the criterion evaluation. Therefore, the objective of this Final Degree Thesis is to design and develop a data source of functional studies that supports evaluation of the PS3-BS3 criterion as defined by the ACMG/AMP 2015 Guidelines and which allows a possible automatization. As a case study, this work will focus on hereditary heart diseases, defined as hereditary genetically caused pathologies which affect the heart. Firstly, the information required to evaluate the PS3-BS3 criterion fulfillment was analyzed, and a conceptual model was built to guide the identification of said information in literature resources and structure the extracted knowledge. Next, a manual curation of literature was conducted, reporting functional studies on 35 genes, selected by experts, which were associated with the diseases considered. Finally, with the extracted data, the data source was generated. As a case of use, a proposal for a practical evaluation of the criterion based on a given VCF was developed, validating it with real-life VCFs from cardiology patients provided by Hospital General Universitario de Alicante, and analyzed this possible automatization as a final result. By this process, the present Final Degree Thesis proposes the necessary tools for the evaluation of the ACMG/AMP 2015 Guidelines PS3-BS3 criterion in a way that could be implemented as a diagnosis decision support tool.

[CAT] En 2015, el American College of Medical Genetics and Genomics i la Association for Molecular Pathology van desenvolupar unes guies descrivint criteris per a la classificació de la patogenicitat de variacions genòmiques en malalties mendelianes. En el criteri PS3-BS3 s’avaluen les conseqüències genòmiques, proteòmiques i metabòliques de les variacions, evidència proporcionada per estudis funcionals. Malgrat això, aquesta evidència està disponible únicament en literatura científica, el que dificulta l’extracció de coneixement i automatització de l’avaluació del criteri. Per aquest motiu, aquest Treball de Fi de Grau té com objectiu dissenyar i desenvolupar una font d’informació d’estudis funcionals que permeten automatitzar l’avaluació del criteri PS3BS3 de les guies ACMG/AMP 2015. Com a cas d’estudi, aquest treball es centrarà en estudis associats a cardiopaties familiars, malalties heretables de causa genètica que afecten al cor. Primerament, s’analitza la informació necessària per a avaluar el compliment del criteri PS3BS3 i es realitza un model conceptual per a guiar la identificació d’aquesta informació a la literatura i estructurar el coneixement extret. A continuació, es realitza un curat manual de la literatura, reportant estudis funcionals de 35 gens, seleccionats per experts clínics, associats amb cardiopaties familiars. Finalment, a partir de la informació extreta, es genera la font d’informació. Com a cas d’ús, es planteja una automatització d’avaluació del criteri partint d’un VCF, validant-la amb VCF reals de pacients de cardiologia de l’Hospital General Universitari d’Alacant. D’aquesta manera, en aquest Treball de Fi de Grau es proposen les ferramentes necessàries per a l’avaluació del criteri PS3-BS3 de les guies ACMG/AMP 2015, de forma que poden aplicarse com a ferramenta d’ajuda al diagnòstic clínic.