Diseño y optimización de biomodelos para el estudio de la sepsis

Abstract

[ES] La sepsis es una condición sistémica grave que se caracteriza por una respuesta extrema del sistema inmunitario contra un agente patógeno, normalmente ocurre por una infección bacteriana que acaba llegando a la sangre, produciéndose lo que se llama una infección sistémica y desencadenando una reacción en cadena por todo el cuerpo, esta respuesta exagerada del sistema inmune puede provocar daño tisular, fallo orgánico e incluso ser mortal. El grupo de investigación dirigido por el Dr. Jose Luis García Giménez busca identificar los diferentes mecanismos epigenéticos que definen los fenotipos clínicos de la sepsis, y de esta manera poder identificar estos fenotipos que pueden dar lugar a distinta evolución clínica de los pacientes. Para ello, están estudiando el papel de las histonas en el desarrollo y progresión de la sepsis. Se ha visto que distintas poblaciones de células inmunitarias (tanto de la inmunidad innata como de la inmunidad adaptativa) llegan a la zona de la infección, muchos de estas células inmunitarias liberan histonas a través de mecanismos como la NETosis y estas histonas activan procesos de inflamación y muerte celular por apoptosis, contribuyendo al fallo orgánico y propiciando la progresión de la sepsis a estados más severos. El objetivo de este trabajo es el desarrollo de diferentes biomodelos para poder estudiar el efecto de las histonas extracelulares en las complicaciones de la sepsis desde diferentes puntos de vista de la afectación multiorgánica y sistémica. En este sentido, órganos como el corazón y el riñón son de los más afectados, y este es el motivo del interés en estudiar el efecto proinflamatorio y citotóxico mediado por las histonas extracelulares en estos órganos, lo que puede abrir nuevos caminos que nos ayuden a comprender mejor esta enfermedad. El objetivo principal de este trabajo es desarrollar y caracterizar nuevos biomodelos para exponerlos a concentraciones de histonas extracelulares y estudiar la alteración de los procesos moleculares y funcionales característicos de estos biomodelos. Para el desarrollo de estos modelos partiremos de células madre humanas, iPSCs. Las iPSCs o células madre pluripotentes inducidas, son células pluripotentes derivadas artificialmente de células que no poseen características pluripotenciales. La línea principal del trabajo consiste en utilizar las iPSCs para obtener células cardiacas humanas, para ello intentaremos diferenciar las células madre con factores de diferenciación específicos para conseguir cultivos en monocapa de cardiomiocitos diferenciados funcionales. Otra línea del proyecto consiste en el desarrollo de organoides de riñón. Para este segundo biomodelo utilizaremos las IPSc para intentar conseguir organoides con características funcionales de riñón.

[EN] Sepsis is a severe systemic condition characterized by an extreme response of the immune system against a pathogenic agent, usually caused by a bacterial infection that can reach the blood, producing what is called a systemic infection and triggering a severe reaction throughout the body. This exaggerated response of the immune system causes tissue damage, organ failure and even be fatal. The research group led by Dr. Jose Luis Garcia Gimenez seeks to identify the different epigenetic mechanisms that define the clinical phenotypes of sepsis, and thus to identify these phenotypes which lead to different clinical evolution of patients. To this end, they are studying the role of histones in the development and progression of sepsis. It has been seen that different populations of immune cells (both innate and adaptive immunity) arrive at the site of infection, many of these immune cells release histones through mechanisms such as NETosis and these histones activate processes of inflammation and cell death by apoptosis, contributing to organ failure and promoting the progression of sepsis to more severe states. The aim of this work is the development of different biomodels to study the effect of extracellular histones on the complications of sepsis from different points of view of multi-organ and systemic involvement. In this sense, organs such as the heart and kidney are among the most affected organs, and this is the reason for the interest of studying the proinflammatory and cytotoxic effect mediated by extracellular histones in these organs, which may open new avenues to help us to better understand this disease. The main objective of this work is to develop and characterize new biomodels to expose them to extracellular histones and to study the alteration of the molecular and functional processes characteristic of these biomodels. For the development of these models, we will start from human induced pluripotent stem cells, iPSCs. The main line of this work consists of using these iPSCs to obtain human cardiac cells, for which we will try to differentiate the stem cells with specific differentiation factors to obtain monolayer cultures of functional differentiated cardiomyocytes. Another line of the project consists of the development of kidney organoids. For this second biomodel we will use iPSCs to try to obtain organoids with functional kidney characteristics.