Validación de EIF3H como potencial diana terapéutica contra el cáncer de próstata

Abstract

[ES] El cáncer de próstata (CaP) consiste en el desarrollo de células cancerosas en los tejidos de la glándula prostática, órgano reproductor masculino accesorio responsable de la producción del líquido seminal. Esta enfermedad es el segundo cáncer con más incidencia en los hombres después del de pulmón. Representa el 7% de los nuevos cánceres diagnosticados mundialmente y supone una de las principales causas de muerte asociada al cáncer en los hombres. Se caracteriza por un curso clínico extremadamente heterogéneo, que abarca desde un estado indolente a una rápida progresión hacia un fenotipo agresivo que se disemina y metastatiza a los ganglios linfáticos y los huesos. El CaP localizado suele tratarse inicialmente mediante una prostatectomía radical o radioterapia. Sin embargo, las estadísticas muestran que entre el 27 y el 53% de los pacientes desarrollan recurrencia bioquímica. Los receptores de andrógenos desempeñan un papel crucial en la patogénesis del CaP y siguen siendo la diana terapéutica clave, por lo que la terapia de deprivación de andrógenos (ADT) ha sido el tratamiento base en las últimas décadas. Sin embargo, es recurrente el desarrollo de resistencia a castración química y frente a este diagnóstico aún se carece de estrategias terapéuticas eficaces. La medicina y los tratamientos de precisión se consideran uno de los enfoques más prometedores para tratar el cáncer en la actualidad; basándose en la búsqueda de dianas terapéuticas específicas. Estudios previos apuntan a que existe una sobreexpresión del gen EIF3H tanto in vitro como in vivo en CaP respecto al fenotipo sano. Asimismo, también se demostró en las líneas celulares de CaP LnCaP y PC3 que el silenciamiento de EIF3H supone un impacto sobre la curva de crecimiento celular; reduciendo significativamente la proliferación celular. En consecuencia, el objetivo principal de este trabajo consiste en la validación, in vitro, del gen EIF3H como potencial diana terapéutica en CaP. EIF3H codifica para la subunidad H del complejo de iniciación traduccional EIF3 cuya función es clave para la síntesis proteica. En primer lugar, se observó expresión génica diferencial en las líneas celulares de CaP PC3, LnCaP y 22rv1 respecto al fenotipo sano. Posteriormente, se lleva a cabo el silenciamiento génico, in vitro de EIF3H mediante el uso de shRNA (RNA de hebilla corta) a través de vectores lentivirales en la línea celular epitelial de carcinoma de próstata humano 22Rv1. En los modelos generados de silenciamiento se evalúa el papel de EIF3H en la capacidad de proliferación celular y formación de colonias; observándose diferencias significativas entre los modelos celulares sometidos a silenciamiento génico y el control. Así pues, los resultados obtenidos y los datos aportados por investigaciones previas discutidos en el presente trabajo validarían el potencial biológico de EIF3H como diana terapéutica; por lo que se requiere una investigación más exhaustiva en esta dirección en aras de desarrollar un nuevo tratamiento contra el CaP. Así pues, el presente TFG está altamente relacionado con el Objetivo de Desarrollo Sostenible (ODS) número 3 de la Agenda 2030, relacionado con la Salud y Bienestar.

[EN] Prostate cancer (PCa) is the development of cancerous cells in the tissues of the prostate gland, an accessory male reproductive organ responsible for producing seminal fluid. The disease is the second most common cancer in men after lung cancer. It accounts for 7% of new cancers diagnosed worldwide and is one of the leading causes of cancer-related death in men. It is characterized by a highly heterogeneous clinical course, ranging from an indolent state to rapid progression to an aggressive phenotype that spreads and metastasizes to lymph nodes and bone. Localized PCa is usually treated initially by radical prostatectomy or radiotherapy. However, statistics show that 27-53% of patients develop biochemical recurrence. Androgen receptors play a crucial role in the pathogenesis of PCa and remain the key therapeutic target; androgen deprivation therapy (ADT) has been the mainstay treatment for decades. However, the development of chemical castration resistance is recurrent and effective therapeutic strategies for this diagnosis are still lacking. Precision medicine and treatments are considered one of the most promising approaches to treating cancer today, based on the search for specific therapeutic targets. Previous studies suggest overexpression of the EIF3H gene in vitro and in vivo in CaP compared to the healthy phenotype. Likewise, it was also demonstrated in the CaP cell lines LnCaP and PC3 that silencing EIF3H impacts the cell growth curve, significantly reducing cell proliferation. Consequently, the main objective of this work is to validate, in vitro, EIF3H gene as a potential therapeutic target in CaP. EIF3H encodes for the H subunit of the EIF3 translational initiation complex, whose function is critical for protein synthesis. First, differential gene expression was observed in CaP cell lines PC3, LnCaP and 22rv1 compared to the healthy phenotype. Subsequently, in vitro gene silencing of EIF3H is carried out using shRNA (short hairpin RNA) through lentiviral vectors in the human prostate carcinoma epithelial cell line 22Rv1. The role of EIF3H in cell proliferation capacity and colony formation is evaluated in the generated models of EIF3H silencing; significant differences are observed between the cell models subjected to gene silencing and the control. Thus, the results obtained and the data provided by previous research discussed in this paper would validate the biological potential of EIF3H as a therapeutic target; further research in this direction is required to develop a new treatment for PCa. Hence, this TFG is highly related to the Sustainable Development Goal (SDG) number 3 of the 2030 Agenda, related to Good Health and Well-being.