Fotorreactividad de gefitinib y sus metabolitos fenólicos en disolución y en proteínas transportadoras.

Abstract

[ES] Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs) son fármacos anticancerígenos que actúan atacando selectivamente a las células cancerosas, inhibiendo su crecimiento descontrolado y, por tanto, la consiguiente aparición de tumores. Sin embargo, muchos TKIs presentan un cromóforo en su estructura que les permite interaccionar con luz solar y, consecuentemente, pueden generar reacciones de fotosensibilización. A pesar de ello, existen pocos estudios sobre el mecanismo de reacción asociado a estos eventos. En este sentido, conocer la fotorreactividad de un fármaco en medio biológico es clave para entender dichos mecanismos y correlacionar el comportamiento fotofísico del fármaco con el daño fotobiológico que genera. La espectroscopía de fluorescencia y de absorción transitoria son técnicas altamente sensibles que permiten estudiar las especies transitorias generadas tras la absorción de luz por parte de un fármaco, las cuales podrían ser las responsables de las reacciones de fotosensibilización inducidas por éste. Habiendo estudiado recientemente la foto(geno)toxicidad asociada al TKI gefitinib (GFT) y a sus principales metabolitos fenólicos (GFT-M1 y GFT-M2), se ha llevado a cabo un estudio completo de la fotorreactividad de éstos tanto en disolución orgánica, utilizando disolventes de distintas polaridades, como en medio biológico, utilizando las proteínas transportadoras de origen humano albúmina sérica (HSA) y ¿1-glicoproteína ácida (HAG). Para ello, se han utilizado las técnicas espectroscópicas de absorción, fluorescencia y absorción transitoria, entre otras. Adicionalmente, se han llevado a cabo estudios teóricos de modelización molecular para investigar la unión ligando@proteína, así como las interacciones que tienen lugar en el complejo supramolecular tras la absorción de luz UV-A. Con este trabajo, se ha conseguido establecer una buena correlación entre el comportamiento fotofísico observado para gefitinib y sus dos metabolitos fenólicos con su potencial fototóxico.

[CA] Els inhibidors de la tirosina quinasa (TKIs) són fàrmacs anticancerígens que actuen atacant selectivament a les cèl·lules canceroses, inhibint el seu creixement descontrolat i, per tant, la consegüent aparició de tumors. No obstant això, molts TKIs presenten un cromòfor en la seua estructura que els permet interaccionar amb llum solar i, conseqüentment, poden generar reaccions de fotosensibilització. Malgrat això, existixen pocs estudis sobre el mecanisme de reacció associat a estos esdeveniments. En este sentit, conéixer la fotorreactivitat d'un fàrmac al mig biològic és clau per a entendre estos mecanismes i correlacionar el comportament fotofísic del fàrmac amb el dany fotobiològic que genera. La espectroscopia de fluorescència i d'absorció transitòria són tècniques altament sensibles que permeten estudiar les espècies transitòries generades després de l'absorció de llum per part d'un fàrmac, les quals podrien ser les responsables de les reaccions de fotosensibilització induïdes per aquest. Havent estudiat recentment la foto(geno)toxicitat associada al TKI gefitinib (GFT) i d'els seus principals metabòlits fenòlics (GFT-M1 i GFT-M2), s'ha dut a terme un estudi complet de la fotorreactivitat d'estos tant en dissolució orgànica, utilitzant dissolvents de diferents polaritats, com al mig biològic, utilitzant les proteïnes transportadores d'origen humà albúmina sèrica (HSA) i ¿1-glicoproteïna àcida (HAG). Per a això, s'han utilitzat les tècniques espectroscòpiques d'absorció, fluorescència i absorció transitòria, entre altres. Addicionalment, s'han dut a terme estudis teòrics de modelització molecular per a investigar la unió lligant@proteína, així com les interaccions que tenen lloc en el complex supramolecular després de l'absorció de llum UV-A. Amb este treball, s'ha aconseguit establir una bona correlació entre el comportament fotofísic observat per a gefitinib i els seu dos metabòlits fenòlics amb el seu potencial fototòxic.

[EN] Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are anticancer drugs that target cancer cells, inhibiting their uncontrolled growth and thus the subsequent development of tumours. However, many TKIs contain a chromophore in their structure that allows them to interact with sunlight and, consequently, to induce photosensitivity reactions. Despite this, there are few studies on the reaction mechanism associated with these events. In this regard, a better understanding on the photoreactivity of a drug in a biological environment is key to correlate the photophysical behaviour of the drug with the photoinduced damage it can induce to biomolecules. Fluorescence and transient absorption spectroscopies are very sensitive techniques that allow the study of the transient species generated after drug excitation, which could be responsible for drug-induced photosensitivity reactions. Having recently studied the photo(geno)toxicity associated with the TKI gefitinib (GFT) and its main phenolic metabolites (GFT-M1 and GFT-M2), a complete study of their photoreactivity has been carried out both in organic medium, using solvents of different polarities, and in a biological environment, using transport proteins such as human serum albumin (HSA) and human ¿1-acid glycoprotein (HAG). For this purpose, absorption, fluorescence and transient absorption techniques, among others, have been used. In addition, molecular dynamics simulation studies have been carried out to investigate the ligand@protein binding, as well as the interactions arising in the supramolecular complex after absorption of UV-A light. Therefore, a good correlation between the photophysical behaviour of gefitinib and its two phenolic metabolites and their phototoxic potential has been established in this research work.