Desarrollo de biomarcadores basados en neuroimagen para un diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer

Abstract

[ES] La enfermedad de Alzheimer representa una carga creciente para la salud pública, con una prevalencia en constante aumento en las últimas décadas. Se caracteriza por un deterioro progresivo de funciones cognitivas, como la memoria, el pensamiento, el comportamiento, las habilidades sociales y, en última instancia, habilidades básicas. Las características estructurales de la enfermedad son la presencia de placas amiloides y ovillos tau, al igual que la pérdida de conexiones interneuronales. La monitorización de la comisura del hipocampo se ha demostrado crucial en el estudio del desarrollo de la enfermedad. Adicionalmente, estudios recientes han revelado la importancia de la zona subventricular (SVZ) del cerebro en las etapas tempranas de la enfermedad, ya que es la encargada de la generación y transporte de oligodendrocitos remielinizantes. Hipotéticamente, para las personas en las primeras etapas de Alzheimer esta zona se engrosa, debido a la acumulación de estas células. El objetivo principal de este trabajo ha sido determinar biomarcadores basados en imagen para estudiar la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer. Estos biomarcadores han proporcionado una comprensión más profunda de los cambios estructurales asociados con la progresión de la enfermedad y podrían facilitar el diagnóstico temprano y el monitoreo del tratamiento. Para lograr este objetivo, se ha hecho uso de imágenes de resonancia magnética a un total de 40 pacientes, pertenecientes a tres grupos de estudio: individuos de control, aquellos con deterioro cognitivo leve (DCL) y pacientes con enfermedad de Alzheimer diagnosticada. Se ha realizado una segmentación y evaluación del volumen de la SVZ utilizando imágenes T1 FLAIR. Además, se ha evaluado el tensor de difusión (FA y ADC) en diversas áreas específicas del cerebro para evaluar el grado de conexión y organización de las fibras nerviosas. También se ha hecho uso de la técnica de perfusión ASL ( Arterial Spin Labeling ) para evaluar el aporte sanguíneo a diferentes zonas del cerebro. A partir de estos resultados, se ha llevado a cabo un análisis estadístico entre los grupos para identificar las variables con diferencias significativas entre los tres grupos. Estas han sido las que nos permitan distinguir entre un paciente sano y otro con Alzheimer o en su etapa inicial. Para la adquisición de las imágenes se ha utilizado un equipo de resonancia magnética GE Medical Systems Signa Architect de 3T. Estas quedan guardadas en el PACS, y pueden extraerse mediante la aplicación PACS CareStream. La visualización de las imágenes se ha realizado con el visor Micro DICOM, un programa gratuito y de código abierto. Todos los datos se han anonimizado convenientemente. Finalmente, la segmentación y medición de las estructuras cerebrales se llevará a cabo utilizando las herramientas VolBrain e ITK-SNAP. Este trabajo de investigación ha permitido una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer, así como el desarrollo de herramientas de diagnóstico y monitorización más precisas y efectivas. El estudio ha dado como resultados significancia en diversas características de volumetría, difusión y perfusión. Más concretamente se ha demostrado la desorganización y reducción de densidad de las fibras nerviosas tanto en las vías olfatorias como en el hipocampo, la hipoperfusión sanguínea en todas las regiones analizadas, el aumento de volumen de la SVZ y atrofia en diferentes estructuras cerebrales. Se han hallado un total de 96 características relevantes en el estudio binario, y 114 para el multiclase, de las cuales se han empleado 30 en cada uno como biomarcadores para el entrenamiento de los modelos predictivos. Tras el entrenamiento y validación se han conseguido modelos con un 85% de precisión en la clasificación binaria y 75% en la multiclase.

[EN] Alzheimer's disease represents a growing burden for public health, with a constantly increasing prevalence in recent decades. It is characterized by a progressive deterioration of cognitive functions, such as memory, thinking, behavior, social skills, and ultimately basic abilities. The structural features of the disease are the presence of amyloid plaques and tau tangles, as well as the loss of interneuronal connections. Monitoring the hippocampal commissure has been shown to be crucial in studying the disease's development. Additionally, recent studies have revealed the importance of the brain's subventricular zone (SVZ) in the early stages of the disease, as it is responsible for the generation and transport of remyelinating oligodendrocytes. Hypothetically, for people in the early stages of Alzheimer's, this area thickens due to the accumulation of these cells. The main objective of this work has been to determine image-based biomarkers to study neurodegeneration in Alzheimer's disease. These biomarkers have provided a deeper understanding of the structural changes associated with disease progression and could facilitate early diagnosis and treatment monitoring. To achieve this objective, magnetic resonance imaging (MRI) of three study groups has been used: control individuals, those with mild cognitive impairment (MCI), and patients with diagnosed Alzheimer's disease. Segmentation and volume evaluation of the SVZ have been performed using T1 FLAIR images. Additionally, diffusion tensor (FA and ADC) has been assessed in various specific brain areas to evaluate the degree of connection and organization of nerve fibers. The ASL perfusion technique ("Arterial Spin Labeling") has also been used to evaluate the blood supply to different brain areas. From these results, a statistical analysis has been carried out among the groups to identify variables with significant differences among the three groups. These have been the ones that allow us to distinguish between a healthy patient and another with Alzheimer's or in its early stage. For image acquisition, a 3T GE Medical Systems Signa Architect MRI equipment has been used. These are stored in the PACS and can be extracted using the PACS CareStream application. Image visualization will be performed with the RadiAnt DICOM Viewer, a free and open-source program. All data will be properly anonymized. Finally, segmentation and measurement of brain structures will be performed using VolBrain and ITK-SNAP tools. This research work is expected to allow a better understanding of the mechanisms underlying neurodegeneration in Alzheimer's disease, as well as the development of more accurate and effective diagnostic and monitoring tools. The study has yielded significant results in various volumetric, diffusion, and perfusion characteristics. More specifically, disorganization and reduced density of nerve fibers have been demonstrated in both the olfactory pathways and the hippocampus, blood hypoperfusion in all analyzed regions, increased volume of the SVZ, and atrophy in different brain structures. A total of 96 relevant features were found in the binary study, and 114 for the multiclass study, of which 30 were used in each as biomarkers for training predictive models. After training and validation, models with 85% accuracy in binary classification and 75% in multiclass classification were achieved.