Estudio y mejora de las estrategias para la credibilidad de modelos matemáticos biomédicos: Validación del efecto de fármacos en ensayos de seguridad farmacológica cardíaca

Abstract

[ES] La arritmia conocida como Torsade de Pointes (TdP) es una taquicardia ventricular potencialmente mortal que puede ser inducida por fármacos. Este hecho ha conllevado la retirada de ciertos medicamentos del mercado, perjudicando a la industria farmacéutica. Por ello, se han desarrollado ensayos de seguridad farmacológica para evaluar el riesgo de TdP y detener a tiempo el desarrollo y uso de moléculas proarrítmicas. La baja precisión mostrada por los primeros tests desarrollados para identificar adecuadamente el riesgo de TdP en fármacos es el punto de partida de iniciativas como CiPA (Comprehensive in-vitro Proarrhythmic Assays), que surgen con la intención de promover, en parte, el uso de modelos y la simulación computacional para mejorar las clasificaciones.

Las agencias reguladoras y la industria farmacéutica son reticentes a implementar los modelos matemáticos, a pesar de las ventajas que ofrece esta metodología, por lo que demostrar la verosimilitud de los resultados predichos por los modelos sería una manera de ganar mayor credibilidad y fomentar su uso.

El objetivo del presente trabajo es la validación de una serie de fármacos incluidos en la iniciativa CiPA para garantizar la correcta evaluación in silico del riesgo de TdP en las moléculas y definir las pautas a seguir. Para este propósito se utiliza un modelo ventricular humano de potencial de acción y se validará con datos experimentales obtenidos de la literatura.

Los resultados muestran que los modelos computacionales son capaces de reproducir los experimentos escogidos de la literatura, obteniéndose valores similares a todos los niveles de simulación, resultando esencial realizar un ajuste de los modelos para simular adecuadamente el comportamiento electrofisiológico de los medicamentos. Respecto a la clasificación en función de su riesgo torsadogénico, se consigue predecir correctamente la clase de 12 de los 15 fármacos empleados.

En conclusión, los modelos matemáticos pueden resultar una herramienta útil a la hora de predecir el riesgo torsadogénico de los fármacos, contribuyendo al desarrollo de nuevos medicamentos, y las pautas a seguir para evaluar la efectividad de estos recursos podría ser la desarrollada en el presente documento.

Este trabajo se enmarca dentro del proyecto europeo SimCardioTest (Simulation of Cardiac Devices & Drugs for in-silico Testing and Certification).

[EN] The arrhythmia known as Torsade de Pointes (TdP) is a life-threatening ventricular tachycardia that can be induced by drugs. This has led to the withdrawal of certain medicines from the market, harming the pharmaceutical industry. Therefore, drug safety assays have been developed to assess the risk of TdP and stop the development and use of proarrhythmic molecules in time. The low accuracy shown by the first tests developed to adequately identify the risk of TdP in drugs is the starting point for initiatives such as CiPA (Comprehensive in-vitro Proarrhythmic Assays), which arise with the intention of promoting, in part, the use of models and computational simulation to improve classifications.

Regulatory agencies and the pharmaceutical industry are reluctant to implement mathematical models, despite the advantages offered by this methodology, so demonstrating the plausibility of the results predicted by the models would be a way to gain greater credibility and encourage their use. The aim of this work is the validation of a series of drugs included in the CiPA initiative to ensure the correct in silico assessment of the risk of TdP in molecules and to define the guidelines to be followed. For this purpose, a human ventricular model of action potential is used and validated with experimental data obtained from the literature.

The results show that the computational models are able to reproduce the experiments chosen from the literature, obtaining similar values at all simulation levels, making it essential to adjust the models to adequately simulate the electrophysiological behavior of the drugs. Regarding the classification according to their torsadogenic risk, it is possible to correctly predict the class of 12 of the 15 drugs used.

In conclusion, mathematical models can be a useful tool when predicting the torsadogenic risk of drugs, contributing to the development of new drugs, and the guidelines to be followed to evaluate the effectiveness of these resources could be the one developed in this document.

This work is part of the European SimCardioTest project (Simulation of Cardiac Devices & Drugs for in-silico Testing and Certification).