Identificación de biomarcadores basados en neuroimagen para la evaluación del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer

Abstract

[ES] La enfermedad de Alzheimer (EA) es en la actualidad la causa más común de demencia. Es una enfermedad neurodegenerativa incurable que provoca una degeneración progresiva del cerebro y de la función cognitiva. Esta neurodegeneración estructural y funcional es susceptible de ser estudiada y evaluada de forma no invasiva mediante análisis de imagen médica. El objetivo del presente Trabajo Fin de Máster ha sido el de establecer biomarcadores basados en imagen relevantes en el desarrollo de la demencia y el Alzheimer, tratando de reforzar el conocimiento en este campo clave en la salud mental. Para ello se ha hecho uso de la imagen por Resonancia Magnética (RM) para evaluar la neurodegeneración estructural y funcional de sujetos en tres estadios diferentes: controles sanos, pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) con riesgo de desarrollar EA y pacientes con EA. Para cada uno de los pacientes se ha hecho un estudio tractográfico del tensor de difusión (DTI) en regiones de interés (ROI, del inglés Region of Interest) asociadas al sistema glinfático, un área cerebral de creciente interés en la evaluación de la demencia, que se encarga de la eliminación de sustancias de desecho en el cerebro. De dicho análisis, se han extraído parámetros como la fracción de anisotropía (FA), el coeficiente de difusión aparente (ADC) o el índice Along the Perivascular Space (ALPS). Cabe destacar que se ha hecho uso de la secuencia de angiografía por susceptibilidad magnética (SWAN) para estudiar la aparición de depósitos de hemosiderina, su acumulación y distribución, estructuras vasculares comprometidas y microsangrados que son comúnmente asociados a los cuadros clínicos de la demencia, la EA y patologías relacionadas. Se ha implementado un análisis de la RM funcional en base a una herramienta denominada CONN, gracias a la cual se han podido comparar medidas de conectividad cerebral entre los diferentes grupos binarios (Control vs No control, Control vs DCL, Control vs EA, DCL vs EA) en base a datos en situación de reposo (rs-fMRI). Posteriormente se ha realizado un análisis estadístico de las variables más significativas entre grupos, seleccionándolas según diversas pruebas estadísticas y generando modelos predictivos para la división binaria (Controles vs No controles) y multiclase (Controles vs DCL vs EA). El resultado se ha cotejado con la bibliografía para extraer información clínicamente relevante. Los resultados han permitido establecer seis modelos: tres binarios y tres multiclase (global, glinfático y de depósitos). La combinación de las diferentes técnicas de análisis (distancias T1 y T2, DTI, SWAN, f-MRI) ha revelado en este estudio para los pacientes enfermos una desorganización de las fibras nerviosas por el aumento del ADC y la difusividad, hipoconectividad en regiones afectadas por la Default Mode Network (DMN) y red de saliencia, acumulación de microsangrados cerebrales, así como engrosamiento y atrofia de diversas estructuras subcorticales. El estudio ha abarcado una población de 43 individuos. Este Trabajo Fin de Máster se ha desarrollado en estrecha colaboración con la empresa ASCIRES Grupo Biomédico, a través de la cual se ha tenido acceso a programas y software de análisis de imagen médica.

[EN] Alzheimer's disease (AD) is currently the most common cause of dementia. It is an incurable neurodegenerative disease that causes progressive degeneration of the brain and cognitive function. This structural and functional neurodegeneration can be studied and evaluated non-invasively through medical imaging analysis. The aim of this Master's Thesis is to establish relevant image-based biomarkers to the development of dementia and Alzheimer's, aiming to enhance knowledge in this crucial field of mental health. To achieve this, Magnetic Resonance Imaging (MRI) has been used to assess the structural and functional neurodegeneration of subjects in three different stages: healthy controls, patients with Mild Cognitive Impairment (MCI) at risk of developing Alzheimer's, and Alzheimer's patients. For each patient, a tractographic study of the diffusion tensor (DTI) has been conducted in Regions of Interest (ROI) associated with the glymphatic system, an increasingly important brain area in dementia evaluation responsible for waste substance removal in the brain. From this analysis, parameters such as Fractional Anisotropy (FA), Apparent Diffusion Coefficient (ADC), and Along the Perivascular Space (ALPS) index have been extracted. It's worth noting that Susceptibility Weighted Angiography (SWAN) sequence has been used to study the appearance, accumulation, and distribution of hemosiderin deposits, compromised vascular structures, and microbleeds commonly associated with dementia, Alzheimer's, and related pathologies. Functional MRI analysis has been implemented using a tool called CONN, enabling comparison of brain connectivity measures between different binary groups (Control vs No control, Control vs MCI, Control vs Alzheimer's, MCI vs Alzheimer's) based on resting-state data (rs-fMRI). Subsequently, a statistical analysis of the most significant variables between groups has been carried out, selecting them according to various statistical tests and generating predictive models for binary (Controls vs Non-controls) and multiclass (Controls vs MCI vs Alzheimer's) classification. The result has been compared with the literature to extract clinically relevant information. The results have allowed the establishment of six models: three of them binary and three of them multiclass. The combination of different analysis techniques (T1 and T2 distances, DTI, SWAN, f-MRI) has revealed in this study for diseased patients a disorganization of nerve fibers due to increased ADC, hypoconnectivity in regions affected by DMN and salience network, microbleeds accumulation in the brain, as well as thickening and atrophy of various subcortical structures. The study involved a population of 43 individuals. This Master's Thesis has been developed in close collaboration with the biomedical company ASCIRES Grupo Biomédico, through which access to medical imaging analysis programs and software has been facilitated.

[CA] La malaltia d’Alzheimer (EA) és actualment la causa més comú de demència. Es tracta d’una malaltia neurodegenerativa incurable que provoca una degeneració progressiva del cervell i de la funció cognitiva. Aquesta neurodegeneració estructural i funcional és susceptible d’ésser estudiada i avaluada de forma no invasiva mitjançant l’anàlisi d’imatge médica. L'objectiu del present Treball Fi de Màster ha sigut establir els biomarcadors basats en imatge rellevants en el desenvolupament de la demència i l’Alzheimer, tractant de reforçar el coneixement en aquest camp clau en la salut mental. Amb la fi d’aconseguir-ho, s’ha fet ús de la imatge per Resonància Magnètica a fi d’avaluar la neurodegeneració estructural i funcional de subjectes en 3 estadis diferents: controls sans, pacients amb Deteriorament Cognitiu Lleu (DCL) amb risc de desenvolupar Alzheimer i pacients amb Alzheimer. Per a cadascun dels pacients s’ha fet un estudi tractogràfic del tensor de difusió (DTI) en regions d’interés (ROI, de l’anglés Region of Interest) del sistema glinfàtic, una àrea cerebral d’interés creixent en l’avaluació de la demència, que s’encarrega de la eliminación de susbtanciès de rebuig en el cervell. D’aquesta análisi s’han obtingut paràmetres com la fracció d’anisotropia (FA), el coeficient de difusió aparent (ADC)) o l’índex Along the Perivascular Space (ALPS) Cal destacar que s’ha emprat la seqüència d’angiografia per susceptibilitat magnètica (SWAN) per a estudiar l’aparició de depòsits d’hemosiderina, la seua acumulació, distribución, estructures vasculars compromeses i microsagnats que són comúments associats als quadres clínics de la demència, l’Alzheimer i patologies paregudes. S’ha implementat una anàlisi de la RM funcional amb una ferramenta anomenada CONN, gràcies a la qual s’han pogut comparar mesures de conectivitat cerebral entre els diferents grups binaris (Controls vs No controls, Controls vs DCL, Controls vs EA, DCL vs EA) segons les dades en situació de repòs (rs-fMRI). Posteriorment, s’ha realitzat una anàlisi estadística de les variables més significatives entre els grups, seleccionant-les segons diverses proves estadístiques i generant models predictius per a la divisió binària (Controls vs No controls) i multiclasse (Controls vs DCL vs EA). El resultat s’ha acarat amb la bibliografía per a extraure informació clínicament rellevant. Els resultats han permés establir sis models: tres binaris i tres multiclasse (global, glinfàtic i de depòsits). La combinació de les diferents tècniques d'anàlisis (distàncies T1 i T2, DTI, SWAN, fMRI) ha revelat en aquest estudi per als pacients malalts una desorganització de les fibres nervioses per l’augment de l’ADC, hipoconectivitat en regions afectades per la DMN y la xarxa de saliència, acumulació de microsagnats al cervell, així com engruiximent i atròfia de diverses estructures subcorticals. L’estudi ha abarcat una població de 43 individuus. Aquest Treball Fi de Màster s’ha dut a terme en estreta col·laboració amb l’empresa ASCIRES Grupo Biomédico, gràcies a la qual s’ha tingut accés a programes i software d’anàlisi d’imatge médica.