Palbociclib aumenta la ocurrencia de entosis en cancer de mama ER+: ¿un nuevo mecanismo de resistencia?

Abstract

[ES] El cáncer de mama representa un problema de salud global, siendo la principal causa de muerte por cáncer en mujeres. Se trata de una enfermedad multifactorial cuya incidencia varía según la localización geográfica y estilo de vida y se ve influenciada por diversos factores de riesgo. La clasificación del cáncer de mama es crucial para conseguir un tratamiento efectivo y se basa en biomarcadores como ERα, PR y HER2. Varios tratamientos están resultando eficaces, sin embargo, en algunos pacientes aparece resistencia. Esto hace necesario el desarrollo de mejores terapias que disminuyan la mortalidad y mejoren la calidad de vida de los pacientes. Palbociclib, un inhibidor selectivo de CDK4/6, se usa en primera línea para tratar el cáncer de mama ER+ metastásico y localmente avanzado. No obstante, hay pacientes que desarrollan resistencia, debido a varios mecanismos celulares y moleculares, algunos de ellos todavía desconocidos. La entosis es un proceso de invasión homotípica por el que se forman estructuras célula-dentro-de-célula. Se han identificado varias proteínas y vías moleculares involucradas en este proceso, destacando la vía Rho/ROCK. Además, varios estudios han observado que un aumento de entosis se relaciona con un peor pronóstico clínico. Por otro lado, recientemente se ha observado que la inducción de senescencia con varios agentes quimioterapéuticos induce un aumento de estructuras CDC. El objetivo de este trabajo ha sido estudiar si el tratamiento con Palbociclib está relacionado con un aumento de entosis en células de mama tumorales y no tumorales, para mejorar nuestra comprensión sobre su mecanismo de acción y posibles mecanismos de resistencia. Nuestros resultados muestran que, tras el tratamiento con palbociclib, aumenta el porcentaje de células senescentes, se incrementan el número de estructuras entóticas y disminuye el potencial de clonogenicidad. En conjunto, nuestros resultados demuestran que la entosis podría actuar como un mecanismo de resistencia al tratamiento con palbociclib.

[EN] Breast cancer represents a global health problem, being the leading cause of cancer-related death in women. It is a multifactorial disease whose incidence varies according to geographic location and lifestyle and is influenced by various risk factors. The classification of breast cancer is crucial for achieving effective treatment and is based on biomarkers such as ERα, PR, and HER2. Several treatments are proving effective; however, resistance appears in some patients. This makes it necessary to develop better therapies that reduce mortality and improve patients' quality of life. Palbociclib, a selective CDK4/6 inhibitor, is used as a first-line treatment for ER+ metastatic and locally advanced breast cancer. Nevertheless, some patients develop resistance due to various cellular and molecular mechanisms, some of which are still unknown. Entosis is a homotypic invasion process by which cell-in-cell structures are formed. Several proteins and molecular pathways involved in this process have been identified, with the Rho/ROCK pathway standing out. Moreover, several studies have observed that an increase in entosis is associated with a worse clinical prognosis. Additionally, it has recently been observed that the induction of senescence by various chemotherapeutic agents leads to an increase in cell-in-cell (CIC) structures. The objective of this study has been to determine whether treatment with Palbociclib is related to an increase in entosis in both tumor and non-tumor breast cells, to improve our understanding of its mechanism of action and potential resistance mechanisms. Our results show that, following treatment with Palbociclib, the percentage of senescent cells increases, the number of entotic structures increases, and clonogenic potential decreases. Overall, our results suggest that entosis could act as a mechanism of resistance to Palbociclib treatment.