Desarrollo de modelos computacionales para estudiar nuevos biomarcadores de seguimiento de la fibrilación auricularr

Abstract

[ES] La fibrilación auricular (FA) es una arritmia clínica que se manifiesta por latidos rápidos e irregulares en las aurículas del corazón, lo que provoca contracciones descoordinadas y rápidas de estas cámaras superiores, afectando la capacidad del corazón para bombear sangre de manera eficiente. En consecuencia, la FA deteriora la calidad de vida de los pacientes y representa una carga significativa para los sistemas de salud. Para los pacientes con FA, los medicamentos antiarrítmicos tienen una eficacia limitada. Se ha demostrado que la ablación es más efectiva que la terapia farmacológica para mantener el ritmo sinusal (RS), aunque su tasa de éxito y efectos a largo plazo son debatidos. No obstante, la ablación suele ser la única opción terapéutica disponible. La FA es una arritmia progresiva y heterogénea, y las alteraciones en los parámetros electrofisiológicos del sustrato auricular pueden causar actividad desencadenada o bloqueos de conducción que llevan a la reentrada y a la arritmia. Sin embargo, la comprensión de la fibrilación en humanos sigue siendo limitada debido al conocimiento insuficiente de cómo los rotores se inician, desplazan, estabilizan o terminan espontáneamente bajo condiciones de heterogeneidad y remodelación del sustrato multifactorial. Este Trabajo de Fin de Máster (TFM) se propone enfrentar estos desafíos mediante el desarrollo y análisis de nuevos biomarcadores para mejorar las estrategias terapéuticas. El objetivo principal del TFM es estudiar diversos biomarcadores para entender mejor la fibrilación auricular. Se llevará a cabo un análisis detallado de la relación entre estos biomarcadores y los rotores, que son estructuras de reentrada en el corazón que generan impulsos eléctricos rápidos y perpetúan la FA. Adicionalmente, se evaluarán parámetros clave, como el cálculo de potencias instantáneas y RMS (Root Mean Square) de la potencia iónica, capacitativa, electrotrónica y de membrana, así como las energías relacionadas. Estos datos permitirán generar mapas de color para observar la influencia de las variaciones aplicadas en el modelo. Los análisis se realizarán comparando modelos celulares 0D (puntuales) y 2D (bidimensionales) utilizando el modelo de Courtemanche, un modelo matemático ampliamente reconocido que describe la actividad eléctrica en células auriculares humanas. En el análisis bidimensional, se empleará una lámina de tejido auricular de 5 x 5 cm. El análisis se realizará mediante simulaciones computacionales avanzadas, que permiten superar las limitaciones de los procedimientos experimentales invasivos y ofrecen una reproducción fiel de las observaciones experimentales. Estas simulaciones facilitan la división del problema en subestudios más manejables y permiten realizar investigaciones preliminares que serían inviables en la práctica clínica. Uno de los objetivos específicos es determinar si los rotores se desplazan hacia zonas de mayor o menor potencia y comprender cómo los gradientes de corriente influyen en este desplazamiento. Para ello, se realizarán diferentes simulaciones que evaluarán el impacto de la variación de las conductividades de las corrientes más influyentes en el modelo y la influencia de otros factores, como el lugar de aplicación y las dimensiones del estímulo ectópico. En resumen, este TFM busca avanzar en la comprensión de los mecanismos subyacentes a la fibrilación auricular mediante el uso de simulaciones computacionales detalladas y el análisis de biomarcadores clave. Los resultados de este estudio podrían contribuir significativamente a mejorar las estrategias diagnósticas y terapéuticas para la FA, proporcionando una base sólida para futuras investigaciones en este campo.

[CA] La fibril·lació auricular (FA) és una arítmia clínica que es manifesta per batecs ràpids i irregulars a les aurícules del cor, cosa que provoca contraccions descoordinades i ràpides d'aquestes cambres superiors, afectant la capacitat del cor per a bombar sang de manera eficient. En conseqüència, la FA deteriora la qualitat de vida dels pacients i representa una càrrega significativa per als sistemes de salut. Per als pacients amb FA, els medicaments antiarítmics tenen una eficàcia limitada. S'ha demostrat que l'ablació és més efectiva que la teràpia farmacològica per a mantindre el ritme sinusal (RS), encara que la seua taxa d'èxit i efectes a llarg termini són debatuts. No obstant això, l'ablació sol ser l'única opció terapèutica disponible. La FA és una arítmia progressiva i heterogènia, i les alteracions en els paràmetres electrofisiològics del substrat auricular poden causar activitat desencadenada o bloquejos de conducció que porten a la reentrada i a l'arítmia. No obstant això, la comprensió de la fibril·lació en humans continua sent limitada a causa del coneixement insuficient de com els rotors s'inicien, desplacen, estabilitzen o terminen espontàniament sota condicions d'heterogeneïtat i remodelació del substrat multifactorial. Aquest Treball de Fi de Màster (TFM) es proposa enfrontar aquests desafiaments mitjançant el desenvolupament i anàlisi de nous biomarcadors per a millorar les estratègies terapèutiques. L'objectiu principal del TFM és estudiar diversos biomarcadors per a entendre millor la fibril·lació auricular. Es durà a terme una anàlisi detallada de la relació entre aquests biomarcadors i els rotors, que són estructures de reentrada en el cor que generen impulsos elèctrics ràpids i perpetuen la FA. Addicionalment, s'avaluaran paràmetres clau, com el càlcul de potències instantànies i RMS (Root Mean Square) de la potència iònica, capacitiva, electrotrònica i de membrana, així com les energies relacionades. Aquestes dades permetran generar mapes de color per a observar la influència de les variacions aplicades en el model. Les anàlisis es realitzaran comparant models cel·lulars 0D (puntuals) i 2D (bidimensionals) utilitzant el model de Courtemanche, un model matemàtic àmpliament reconegut que descriu l'activitat elèctrica en cèl·lules auriculars humanes. En l'anàlisi bidimensional, s'emprarà una làmina de teixit auricular de 5 x 5 cm. L'anàlisi es realitzarà mitjançant simulacions computacionals avançades, que permeten superar les limitacions dels procediments experimentals invasius i ofereixen una reproducció fidel de les observacions experimentals. Aquestes simulacions faciliten la divisió del problema en subestudis més manejables i permeten dur a terme investigacions preliminars que serien inviables en la pràctica clínica. Un dels objectius específics és determinar si els rotors es desplacen cap a zones de major o menor potència i comprendre com els gradients de corrent influeixen en aquest desplaçament. Per a això, es realitzaran diferents simulacions que avaluaran l'impacte de la variació de les conductivitats dels corrents més influents en el model i la influència d'altres factors, com el lloc d'aplicació i les dimensions de l'estímul ectòpic. En resum, aquest TFM busca avançar en la comprensió dels mecanismes subjacents a la fibril·lació auricular mitjançant l'ús de simulacions computacionals detallades i l'anàlisi de biomarcadors clau. Els resultats d'aquest estudi podrien contribuir significativament a millorar les estratègies diagnòstiques i terapèutiques per a la FA, proporcionant una base sòlida per a futures investigacions en aquest camp.

[EN] Atrial fibrillation (AF) is a clinical arrhythmia characterized by rapid and irregular heartbeats in the atria, leading to uncoordinated and rapid contractions of these upper chambers, which impairs the heart's ability to pump blood efficiently. Consequently, AF deteriorates patients' quality of life and imposes a significant burden on healthcare systems. For patients with AF, antiarrhythmic medications have limited efficacy. Ablation has been shown to be more effective than pharmacological therapy in maintaining sinus rhythm (SR), although its success rate and long-term effects are debated. Nevertheless, ablation is often the only available therapeutic option. AF is a progressive and heterogeneous arrhythmia, and alterations in the electrophysiological parameters of the atrial substrate can cause triggered activity or conduction blocks leading to reentry and arrhythmia. However, understanding fibrillation in humans remains limited due to insufficient knowledge of how rotors initiate, shift, stabilize, or terminate spontaneously under conditions of heterogeneity and multifactorial substrate remodeling. This Master's Thesis (TFM) aims to address these challenges by developing and analyzing new biomarkers to improve therapeutic strategies. The primary objective of the TFM is to study various biomarkers to better understand atrial fibrillation. A detailed analysis will be conducted on the relationship between these biomarkers and rotors, which are reentry structures in the heart that generate rapid electrical impulses and perpetuate AF. Additionally, key parameters will be evaluated, such as the calculation of instantaneous powers and RMS (Root Mean Square) of ionic, capacitive, electrotonic, and membrane power, as well as related energies. These data will allow the generation of color maps to observe the influence of applied variations in the model. Analyses will be conducted by comparing 0D (point) and 2D (two-dimensional) cellular models using the Courtemanche model, a widely recognized mathematical model that describes electrical activity in human atrial cells. In the two-dimensional analysis, a 5 x 5 cm sheet of atrial tissue will be used.

The analysis will be performed using advanced computational simulations, which overcome the limitations of invasive experimental procedures and provide a faithful reproduction of experimental observations. These simulations facilitate the division of the problem into more manageable sub-studies and enable preliminary investigations that would be unfeasible in clinical practice. One of the specific objectives is to determine whether rotors shift towards areas of higher or lower power and to understand how current gradients influence this displacement. To this end, various simulations will be conducted to evaluate the impact of varying the conductivities of the most influential currents in the model and the influence of other factors, such as the application site and the dimensions of the ectopic stimulus.

This TFM seeks to advance the understanding of the underlying mechanisms of atrial fibrillation through detailed computational simulations and the analysis of key biomarkers. The results of this study could significantly contribute to improving diagnostic and therapeutic strategies for AF, providing a solid foundation for future research in this field.