Activation of Gcn2p by genotoxic stress: molecular mechanisms

Abstract

[ES] Las células poseen múltiples mecanismos regulatorios que les permite adaptarse a diversas condiciones de estrés fisiológico y ambiental. En Saccharomyces cerevisiae, la fosforilación del eIF2a controla un programa de expresión génica en respuesta al estrés de nutrientes. En la levadura de gemación la eIF2a@ quinasa Gcn2p se activa por estreses diferentes al ayuno de aminoácidos. Por ejemplo, el ayuno de purinas, limitación de glucosa, estrés salino, y el daño sobre el ADN inhiben la traducción de forma dependiente de esta quinasa. El daño en el ADN desencadena vías de señalización o ¿checkpoints¿ que retrasan la progresión del ciclo celular y regulan un programa de expresión génica, permitiendo la reparación del ADN. Recientemente, se ha descrito en levadura que Gcn2p regula el checkpoint G1/S del ciclo celular en respuesta a daño en el ADN. El modo en que el daño del ADN provoca la activación y la traducción de la Gcn2p, aun no ha sido establecido. En este estudio hemos analizado si la activación de la GCN2, por el agente lesionante methyl methane sulfonate (MMS), involucra a las Amino Acyl tRNA synthetasas (TRS). Así, nuestros resultados indican que tratamientos con MMS inhiben la actividad y funcionalidad de las TRS, permitiendo modular el ciclo celular a través de la regulación de Gcn2p

[EN] Cells have multiple regulatory mechanisms which allow them to adapt to physiological and environmental stress conditions. In Saccharomyces cerevisiae, phosphorylation of eIF2a controls a gene expression program in response to nutrient stress. The eIF2a kinase Gcn2p is activated by stresses other than amino acid deprivation in budding yeast. Starvation of purines, glucose limitation, saline stress, and DNA damage also inhibited translation in a Gcn2p-dependent manner. DNA damage triggers checkpoint pathways which delay cell cycle progression and modulate gene expression programs, thus allowing time for DNA repair. It has been recently described that Gcn2p regulates a G1/S cell cycle checkpoint in response to DNA damage in yeast. How DNA damage triggers Gcn2p activation and translation arrest remains to be identified. Here we have investigated whether Amino Acyl tRNA synthetases (TRS) are involved in activation of GCN2 by the DNA damaging agent methyl methane sulfonate (MMS). Our results indicate that MMS treatment inhibits TRS activity and TRS function, thus modulating cell cycle progression by regulating Gcn2p activity