AUTOMATIC COMPUTATIONAL DESIGN OF SYNTHETIC GENOMES

Abstract

El desarrollo de tecnologías para sintetizar nuevos genomas e introducirlos dentro de hospedadores con sus respectivos cromosomas naturales inactivados abre las puertas a nuevos horizontes en biología sintética. Es de suma importancia aprovechar la habilidad de usar métodos computacionales para predecir y optimizar genomas sintéticos antes de llevar a cabo su síntesis. El objetivo de esta tesis es propulsar la ingeniería de genomas sintéticos de una célula procariota y otras dos eucariotas usando modelos cuantitativos a escala genómica. Así pues, he desarrollado una nueva metodología para el diseño automatizado de genomas sintéticos que se basa en una optimización que computacionalmente imita la evolución natural de genomas. Primero, he abordado el diseño de la red genómica transcripcional de Escherichia coli con adaptación a entornos cambiantes. Aplicando métodos de ingeniería reversa a los datos masivos disponibles de la transcripción y señalización para la bacteria, tratamos entender los principios de diseño que determinan la regulación de su transcriptoma. Encontramos que el genoma de E. coli puede ser rediseñado de tal forma que tenga una estructura reguladora transcripcional más simple manteniendo aún la respuesta fisiológica global ante ambientes fluctuantes. Estos genomas son más sensibles y muestran una respuesta más robusta ante ambientes agresivos. Segundo, he estudiado cómo los virus reprograman los chasis celulares de sus hospedadores asumiendo que existen mecanismos por los cuales los virus son capaces de superar con éxito las defensas expuestas por los hospedadores y modificar la expresión de sus genes en su propio beneficio. He desarrollado un nuevo modelo cuantitativo de la regulaci\'on transcripcional a nivel genómico de Arabidopsis thaliana para explorar el paisaje de posibles genomas rediseñados. Encontré un conjunto básico de genes del hospedador cuyos silenciamiento o sobre-expresión dieron pie a la predicción de perfiles de transcripción que s