Markov versus Hodgkin & Huxley formalism in the modelling of cardiac ion channels: a simulation study of the delayed rectifier K+ current

Abstract

[EN] There are two mathematical modelling approaches to describe ion channel kinetics in the context of cardiac action potential simulations: the classical Hodgkin & Huxley (HH) gating model formalism and state transitions Markov models (MMs). This last approach is more flexible and it is capable of characterizing state transitions dependent on the state of the channel, consequently being able to match experimental observations on gating currents more accurately and mechanistically. However, the high number of differential equations associated to MMs makes multi-cellular whole-organ simulations very costly from a computational point of view. Moreover, the large number of transition rates implicit in the model also adds difficulties in parameter estimation. These facts raise the question about the existence of conclusive quantitative and qualitative differences in using MM in disadvantage of the HH formalism. The aim of this study is to compare the results obtained with both formalisms when simulating the effects of the delayed rectifier K+ current (IKr) in the action potential in isolated cells. For this purpose, a new mathematical model for IKr based on the HH formalism using the Clancy–Rudy (CRd) dynamics for guinea pig ventricular cells was developed. The dynamic characteristics of the CRd model were fitted using a Non-linear Least Square–Trust Region algorithm to the HH formalism for the same species to obtain the parameters for the HH gating formalism. This new model was incorporated to the 2001 version of the CRd model to simulate: (a) the steady state action potential and ionic currents under physiological an non physiological cycle lengths ranging from 300 to 3500 milliseconds; (b) the APD restitution curve; and (c) the effects of the blockade and enhancements of calcium and potassium currents with the purpose of comparing the behaviour of both models under pharmacological interventions. Our results show similar APD90 values, ionic concentrations and ionic currents as well as after-depolarisations and delayed after-depolarisations occurrence with both IKr models, although some differences are observed on the IKr time course. Therefore, we conclude that the HH formalism is appropriate and more efficient than the MM formalism to simulate IKr current behaviour during the AP under the conditions considered in this study. (inglés) PALABRAS CLAVE DESCRIPTORES EN ESPAÑOL Electrofisiología ; Modelos de Markov ; Formalismo de Hodgkin & Huxley ; Corriente retardad rectificadora de Potasio ; Mutaciones del gen HERG

[ES] Dos son las modalidades matemáticas para describir la cinética de los canales iónicos para la simulación del potencial de acción cardíaco: el modelo de compuertas con formalismo clásico de Hodgkin & Huxley (HH) y los modelos de estados de Markov (MMs). Este último es más flexible y capaz de caracterizar las transiciones dependientes del estado de los canales iónicos, por lo tanto propicio para reproducir los resultados experimentales de estas corrientes con más precisión. No obstante, el alto número de ecuaciones diferenciales asociado a los modelos de Markov hace que las simulaciones multicelulares cardíacas a nivel de órgano sean de muy alto coste computacional. Además, el alto número de transiciones implícitas en el modelo tiene la dificultad añadida de la estimación e identificabilidad de sus parámetros. Estos hechos inducen la pregunta acerca de la existencia de diferencias cuantitativas y cualitativas que favorezcan la utilización de MM en detrimento de modelos con formalismo de HH. El objetivo de este estudio es comparar los resultados obtenidos con ambos formalismos simulando los efectos de la corriente retardada rectificadora de K+ (IKr) en el potencial de acción de una célula aislada. Con ese propósito, se desarrolló un nuevo modelo de IKr, basado en el formalismo de HH y usando la dinámica del modelo celular ventricular de cobaya de Clancy-Rudy (CRd). Las características dinámicas del modelo de CRd se ajustaron al formalismo de HH para la misma especie usando un algoritmo de Mínimos Cuadrados No Lineal (Región de Confianza) para obtener los parámetros del formalismo de compuertas de HH. Este nuevo modelo fue incorporado a la versión del 2001 del modelo de CRd para simular: (a) el potencial de acción y corrientes iónicas en estado estable en ciclos de longitud fisiológico y no fisiológico en el rango de 300 a 3500 milisegundos; (b) la curva de restitución versus APD; y (c) los efectos del bloqueo e incremento de las corrientes de calcio y potasio con el objetivo de comparar el comportamiento de ambos modelos en intervención farmacológica. Nuestros resultados muestran valores de APD90 similares, con concentraciones y corrientes iónicas, aparición de posdespolarizaciones y posdespolarizaciones tardías en ambos modelos de IKr. Por lo tanto, concluimos que el formalismo de HH es apropiado y más eficiente que el formalismo de Markov para simular el comportamiento de la corriente IKr durante el potencial de acción bajo las condiciones consideradas en este estudio.