Estudio de la relación de polimorfismos implicados en la síntesis de nucleótidos y reparación del DNA con la evolución post-tratamiento en pacientes adultos de leucemia aguda linfoblástica tratados con altas dosis de metotrexato

Abstract

[EN] Methotrexate (MTX) is a chemotherapeutic drug commonly u sed in acute lymphoblastic leukemia (ALL) lreatment. The overall clínica! experi.ence confirms that MTX toxicity events may occur in many organs, generating complications in patients and being cause of substantial morbidity and mortality. Previous studies have shown that the single nucleotide polimorphysms (SNPs) located in genes related with the nucleotide synthes is and DNA repair pathways can intluence the patient's response to MTX, with regard to the toxicity and survival. Objective: To study the putative intluence between the SNPs related with the DNA synthesis and repair path ways ancl the response to treatment in adu lt A LL patients, inc lucling overall survival, disease-free survival and toxicity profí les due to the MTX treatment. Methods: We genotyped 8 SNPs (5 genes located in the DNA repair pathway (XPCA499v, XPCQ939K, XPG0110<1tt. XPDr:1s1Q y XRCC 1 Q399R) and 3 related with the nucleotide synthesis pathway (TYMPA46ST· MTHFRA222V y MTHFRE429A)) in DNA samples from adult ALL patients treated with high-dose MTX (n = 11 2). Genotyping was performed by real-time PCR using TaqMan ® probes. The statistical analyses were performed using the SPSS extension command "UAB Competing risks", the NCSS statistical package, the SNPstats web application and the Haplostats statistical package from R project. Resu lts: We found a statistically signi:ficant association between the TYMP A465r (G>A) and XPC0939K (A>C) polymorphisms with the overall survival. Specifically, individuals carrying the minor allele A of TYMP A4GST had a higher mortality risk than the homozygous patients for the G allele (OR = 2,61, p-value = 0,004). On the other hand, carriers of the minor allele C in XPC0939K showed a higher mortality risk (OR = 2,72, p-value = 0,020) and an increased hepatotoxicity (OR = 4,00, p-value = 0,014) than the homozygous patients for major al lele A. Conclusion: The XPCQ939K and TYMPA465r SN Ps could be useful markers for prediction of overall

[ES] El metotrexato (MTX) es un agente qu imioterapéutico usado frecuentemente como tratamiento en leucemia aguda li nfoblástica (LAL). La experiencia clínica global confirma que el MTX puede producir eventos de tox icidad en varios órganos, generando complicaciones en los pacientes y siendo causa de morbi lidad y mortalidad. Estudios previos han demostrado que los polimorfismos de un único nucleótido (SNPs) en genes relacionados con la síntesis y reparación del DNA pueden influir en la respuesta del paciente al MTX en cuanto a toxicidad y supervivencia. Objetivos: Estudiar la posible influencia de los SNPs re lacionados con la síntesis y reparación del DNA en la respuesta al tratamiento en pacientes adultos diagnosticados de LAL, incluyendo la supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad y los perfiles de toxicidad derivada del MTX. Métodos: Se genotiparon 8 SNPs (5 localizados en genes reparadores del daño en el DNA (XPCA499v, XPCQ939K, XPG 0 11 04~i. XPDK7s1o y XRCC1Q399R) y 3 en genes relacionados con la s íntesis de RESUMEN nucleólidos (TYMP A46m MTHFRAmv y MTHFRE429A)) en muestras de DNA de pacientes adultos con LAL tratados con altas dosis de MTX (n = l l2). El genotipado de los SNPs se realizó mediante real-time PCR empleando sondas TaqMan®. Los anál isis estadísticos se realizaron con el comando de extensión "UAB Competing risks" de SPSS, el paquete estadístico NCSS, la aplicación web SNPstats y el paquete estadístico Haplostats de R. Resultados: Se encontró una asociación estadísticamente significativa enlre los polimorfismos TYMP A465T (G>A) y XPCq939K (A>C) con la supervivencia globa l. Específicamente, los individuos portadores del alelo menor A de TYMP A465r presentaron un riesgo de mortalidad mayor que los hornocigotos para el alelo G (OR = 2,61, p-valor = 0,004). Por otra parte, los pacientes portadores del alelo C menor de XPCQ939K presentaron un riesgo de mortalidad más alto (OR = 2,72, p-valor = 0,020) y un mayor riesgo de toxicidad hepática (OR = 4,00, p-valor = 0,0 14), que el aquellos homocigotos Conclusión: El genotipado de los SNPs XPCQ9>9K y TYMP A46sr podría ser útil en la predicción de la supervivencia post-tratamiento de MTX en pacientes adultos de LAL