Papel de la ruta celular JAK2/STAT3 en la función vascular de pacientes con hipertensión pulmonar asociada a fibrosis pulmonar idiopática

Abstract

[EN] Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) is a chronic progressive lung disease of unknown etiology, with a life expectancy of 2-5 years since first diagnosis. A proportion of patients with IPF develop pulmonary hypertension (PH). The PH is a disease characterized by vasoconstriction and remodeling of pulmonary arteries, increasing pulmonary vascular resistance and blood pressure. The development of this worsens substantially the outcome of patients with IPF. Despite numerous investigations in the pathogenesis of IPF, currently no therapy can improve survival of patients diagnosed with this disease. Therefore, the public - private efforts in the preclinical and clinical development of new treatments for IPF are booming. Currently it is known that the cellular pathway JAK2/STAT3 is involved in the cell growth processes that are compatible with those processes observed in IPF tissue remodeling, however, the role of JAK2/STAT3 on IPF and the associated PH is unknown. This research project aims to analyze the role of JAK2/STAT3 pathway in the vascular function of patients with IPF and PH associated. In this regard, we analyzed the expression and distribution of JAK2/STAT3 in lung of patients with IPF with/ without PH. In the other hand, we studied the effect of Cucurbitacin I, JAK2/STAT3 inhibitor, on vasoconstriction and remodeling that take place in patients with IPF with PH associated. Finally, we studied the expression of remodeling and vasoconstriction markers in patients with IPF and PH associated. The results showed that patients with IPF with/without PH showed increased expression levels of JAK2 and STAT3. They also showed elevated levels of vasoconstriction and arterial remodeling markers. Based in several experiments it was found that the CuI as JAK2 and/or STAT3 inhibitor is able to revert and prevent vasoconstriction in PH. Similarly, CuI was able to revert the different processes that characterize the arterial remodeling in PH. Therefore, it is postulated that pharmacologic modulation of JAK2/STAT3 may be a promising target for the treatment of this devastating disease.

[ES] La fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar crónica, progresiva de etiología desconocida, con una esperanza de vida de entre 2-5 años desde el primer diagnóstico. Una proporción de pacientes con FPI desarrolla hipertensión pulmonar (HP). La HP es una enfermedad que se caracteriza por presentar vasoconstricción y remodelado de las arterias pulmonares, aumentando la resistencia vascular pulmonar y la presión arterial. El desarrollo de ésta empeora sustancialmente la evolución de pacientes con FPI. A pesar de las numerosas investigaciones en la patogénesis de la FPI, actualmente todavía no se conoce ninguna terapia capaz de mejorar la supervivencia de los pacientes diagnosticados con dicha patología. Es por ello que los esfuerzos publico-privados en el desarrollo preclínico y clínico de nuevos tratamientos para la FPI están en auge. Actualmente se sabe que la ruta JAK2/STAT3 se encuentra involucrada en procesos de crecimiento celular y de remodelado tisular compatibles con los procesos observados en la FPI y en la FPI con HP asociada, sin embargo, no se conoce con exactitud su papel. El presente proyecto de investigación pretende analizar el papel de la ruta JAK2/STAT3 en la función vascular de pacientes diagnosticados de FPI con HP asociada. Para ello se evaluó la expresión y distribución de JAK2/STAT3 en tejido pulmonar de pacientes con FPI y FPI asociada a HP. Por otra parte se estudió el efecto de la Cucurbitacina I (CuI), inhibidor de JAK2/STAT3, sobre el proceso de vasoconstricción y remodelado arterial que tiene lugar en pacientes con FPI e HP asociada. Por último, se estudió la expresión de marcadores de vasoconstricción y remodelado arterial en pacientes con FPI e HP asociada. Los resultados obtenidos mostraron que aquellos pacientes con FPI y FPI con HP asociada presentaron niveles de expresión incrementados de JAK2 y STAT3. Así pues, también presentaron niveles elevados de marcadores de vasoconstricción y remodelado arterial. Mediante diversos experimentos se pudo comprobar que la CuI gracias a su efecto inhibidor de JAK2 y/o STAT3 es capaz de revertir y prevenir la vasoconstricción en condiciones de HP. Del mismo modo, la CuI fue capaz de revertir los distintos fenómenos que caracterizan al remodelado arterial que tiene lugar en la HP. Por tanto, se afirma que la modulación farmacológica de JAK2/STAT3 puede ser una prometedora diana para el tratamiento de esta devastadora enfermedad.