Aproximación a las implicaciones terapéuticas en el infarto agudo de miocardio de exosomas extraídos de células MSC y MSC-HIF-1α

Abstract

[EN] Acute Myocardial Infarction (AMI) still is an unsolved issue nowadays. That’s why, the good results obtained over the last years in the treatment of AMI with mesenquimal stem cells (MSC) make them a good alternative therapie instead of conventional methods. Previous reports demonstrated that hypoxia improves MSC self-renewal and therapeutic effect. Considering that hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) is a master regulator of the adaptative response to hypoxia, as stated in a work published by our work team, showed that overexpression of HIF-1α in this cells (MSC-HIF) could be a good strategy to achieve better therapeutics in this cells. In the first approach, the general thought was that MSC and MSC-HIF-1α were acting through transdifferentiation into other cell types such, for example, endothelial cells or myocites. However, this wasn’t taking place, that’s why started to gain importance that the beneficial effects of mesenchymal stem cells were due to the release of soluble factors. It is longly known that the Notch pathway is involved in many important processes, such embryo development, apoptosis, tumor growth, differentiation or angiogenesis among others. In this work we have studied the effect exerted by exosomes released by MSC transfected with HIF-1α or not in endothelial cell biology. The results show that exosomes, released by MSC-HIF and MSC are loaded with the ligand Jagged-1, one of the activating ligands of Notch pathway and that these exosomes are capable of activating this pathway in endothelial cells. Many others studies report that this kind of activation results in enhanced proliferation and vessel formation capacity, which could have important therapeutic implications and partly explain the paracrine effect exerted by the MSC on various cell types.

[ES] Hoy en día el infarto agudo de miocardio (IAM) sigue sin tener una solución efectiva. De este modo, los buenos resultados obtenidos en los últimos años en el tratamiento del IAM mediante terapia celular con células madre adultas mesenquimales (MSC) hace que se postulen como una posible terapia alternativa a los métodos convencionales. Se ha visto que el precondicionamiento a un ambiente de hipoxia mejora el potencial terapéutico de las MSC, por esta razón, un trabajo publicado por nuestro equipo de trabajo utilizó MSC que sobreexpresaban el factor de respuesta a hipoxia 1α (HIF-1α; MSC-HIF) que juega un papel primordial en la adaptación a la hipoxia. En un primer acercamiento se pensó que el efecto beneficioso de las MSC en la terapia celular venía estrechamente ligado a la capacidad de transdiferenciación de dichas células a otros tipos celulares como endotelio o miocardio, no obstante, no se corroboraba con lo que se observó a posteriori. Es por eso que adquirió mayor importancia la hipótesis paracrina del efecto terapéutico de las MSC y MSC-HIF. Se sabe desde hace mucho tiempo que la vía de Notch es una vía implicada en un gran número de procesos importantes, tales como el desarrollo embriogénico, la apoptosis, el desarrollo de tumores, la diferenciación o la angiogénesis entre otros. En el presente trabajo vemos el efecto que ejercen los exosomas liberados por células MSC transfectadas o no con HIF-1α en la biología de las células endoteliales. Los resultados muestran que los exosomas liberados por MSC y MSC-HIF van cargados con el ligando Jagged-1 de la vía de Notch y que son capaces de activar dicha vía en células endoteliales. Muchos estudios han demostrado que este tipo de señalización se traduce en una mayor proliferación y capacidad de formar vasos, lo que podría tener importantes implicaciones terapéuticas y explicar en parte el efecto paracrino ejercido por las MSC sobre diversos tipos celulares.

(español)