Simulación computacional de la respuesta farmacológica en modelos de potencial de acción de corazón de perro

Abstract

[EN] The drugs can cause harmful side effects on the body. In particular, in recent years it has discovered in its marketing stage as some drugs may cause the development of dangerous tachycardias which can even lead to sudden dead. In this context, studies based on modeling and simulation of the behavior of drugs can play a key role in preventing these unwanted situations by detecting these cardiac side effects in pre-commercialization phases. The objective of this work is to study the response to drug delivery virtual mathematical models of ventricular action potential dog heart cells through simulation. In particular, the ability of the model is studied Decker et al. (1) to reproduce the effects predictively cause various drugs on cardiac action potential. For this we have conducted a review of the scientific literature in order to find two types of data: on the one hand, studies the effects of drugs on cardiac ionic currents, for defining the model of the drug; and on the other hand, studies on the effects of these same drugs on the action potential which compare whether the simulation is consistent with experiments. Thus, we selected four studies of drugs acting specifically blocking a single channel and two studies of drugs that act by blocking different channels to different degrees. According to the results of the simulations, the model is able to reproduce Decker consistent with experimental studies the action of drugs nisoldipine and L-735.821, which act specifically on iCal and IKs channels, respectively. However, it is not able to reproduce the effects of E-4031 on the IKr current or the BaCl2 on IK1. Furthermore, simulations of the effect of E-4031 in the action potential show that the current IKr Decker model is oversized, approximately 66%. Simulations BaCl2 effect on IK1 concludes that IK1 is also oversized lesser extent. For this current dispute that there may be other reasons why the experimental results omitted. Decker model is not able to reproduce the effects of drugs acting on different currents, particularly for high doses thereof. These studies further confirmed that the IKr current is very oversized in the model

[ES] Los fármacos pueden producir efectos secundarios perjudiciales sobre el organismo. En concreto, en los últimos años se ha descubierto en su fase de comercialización que algunos fármacos pueden producir el desarrollo de taquicardias peligrosas que pueden llevar incluso a la muerta súbita. En este contexto, los estudios basados en la modelización y la simulación del comportamiento de los fármacos pueden jugar un papel fundamental para evitar estas situaciones indeseadas detectando estos efectos secundarios cardiacos en fases previas a su comercialización. El objetivo de este trabajo es estudiar la respuesta a la administración virtual de fármacos de los modelos matemáticos de potencial de acción de células cardiacas ventriculares de perro mediante simulación. En particular, se estudia la capacidad del modelo de Decker et al. (1) para reproducir de manera predictiva los efectos que distintos fármacos causan sobre el potencial de acción cardíaco. Para ello se ha realizado una revisión de la literatura científica existente con el fin de encontrar dos tipos de datos: por una parte, estudios de los efectos de fármacos sobre las corrientes iónicas cardíacas, que permiten definir el modelo del fármaco; y por otra parte, estudios de los efectos de estos mismos fármacos sobre el potencial de acción, que permiten comparar si la simulación es coherente con los experimentos. De esta manera, se han seleccionado cuatro estudios de fármacos que actúan bloqueando de manera específica un solo canal y dos estudios de fármacos que actúan bloqueando distintos canales en distinto grado. Según los resultados de las simulaciones, el modelo de Decker es capaz de reproducir de manera coherente con los estudios experimentales la acción de los fármacos nisoldipina y L-735,821, que actúan de manera específica sobre los canales ICaL e IKs, respectivamente. En cambio, no es capaz de reproducir los efectos del E-4031 sobre la corriente IKr ni del BaCl2 sobre la IK1. Además, las simulaciones del efecto del E-4031 en el potencial de acción evidencian que la corriente IKr en el modelo de Decker está sobredimensionada, aproximadamente en un 66%. De las simulaciones del efecto del BaCl2 sobre la IK1 se concluye que la corriente IK1 también está sobredimensionada aunque en menor medida. Para esta corriente se discute que puede haber otros motivos por los que no se reproducen los resultados experimentales. El modelo de Decker no es capaz de reproducir los efectos de fármacos que actúan sobre diversas corrientes, sobre todo para dosis altas de los mismos. En estos estudios se vuelve a confirmar que la corriente IKr se encuentra muy sobredimensionada en el modelo.