Estudio mediante simulación del efecto de la hipocalemia e hipercalemia en la actividad eléctrica de los cardiomiocitos y cardiomiocitos derivados de células madre

Abstract

[ES] Los ritmos anormales del corazón también conocidos como arritmias presentan una tasa de mortalidad muy elevada. Muchas de las arritmias se originan por un desequilibrio en la concentración extracelular de potasio ([K + ]o). En este Trabajo Fin de Grado se ha desarrollado una herramienta software para el estudio del efecto de la hipocalemia e hipercalemia (variaciones en el [K+ ]o) en diversos modelos cardíacos, incorporando un modelo de células pluripotenciales inducidas (iPSC-CMs). Gracias a este software, las simulaciones se realizarán de forma semiautomática haciéndolas más sencillas y reduciendo el tiempo empleado. Tras el desarrollo software se plantea la comparación del potencial de acción ventricular humano y las corrientes afectadas por las variaciones de K+ en diferentes modelos cardíacos, incluyendo el modelo de células iPSC-CMs en condiciones de hipercalemia e hipocalemia. Además se ha realizado un estudio de la corriente Ik1 (Inward Rectifier Potassium Current) cuyo papel es fundamental ante las variaciones de K+ . La herramienta ha sido desarrollada en MATLAB® y está dividida en dos interfaces, Hypokalemia/Hyperkalemia Protocol y Voltage Clamp Protocol. La primera de estas permite seleccionar el [K+ ]o y el modelo para realizar las simulaciones, así como graficar el potencial de acción, las corrientes iónicas deseadas y obtener parámetros característicos del potencial de acción (APD,Vpico y Vrep). La segunda reproduce un experimento de Voltage Clamp donde se fija el potencial para cada simulación obteniendo el valor de la IK1. De este modo conseguimos la evolución de la IK1 en función del rango de potenciales usados, y su comportamiento con las variaciones de K+ . Los resultados obtenidos han permitido confirmar la aplicabilidad tanto cardíaca como computacional del modelo hiPSC_CM capaz de reproducir los comportamientos fisiológicos en el caso de la hipercalemia e hipocalemia. Asimismo, mediante este software se pueden analizar las vías más adecuadas para las posibles terapias con fármacos.

[CA] Els ritmes anormals del cor coneguts també com a arítmies presenten una taxa de mortalitat molt elevada. Moltes de les arítmies s'originen per un desequilibri en la concentració extracel·lular de potassi ([K+ ]o). En aquest Treball de Fi de Grau s'ha desenvolupat una eina software per a l’estudi de l’efecte de la hipocalèmia e hipercalèmia (variacions en el [K+ ]o) en diversos models cardíacs, incorporant un model de cèl·lules mare pluripontents induïdes (iPSC-CMs). Gràcies a aquest software, les simulacions es realitzaran de forma semiautomàtica fent-les més senzilles i reduint el temps emprat. Després del desenvolupament, es planteja la comparació del potencial d’acció ventricular humà i els corrents afectats per les variacions de K+ en diferents models cardíacs, incloent el model de cèl·lules iPSC-CMs en condicions de hipercalèmia e hipocalèmia. A més, s’ha realitzat un estudi del corrent Ik1 (Inward Rectifier Potassium Current) el paper del qual és fonamental davant de les variacions de K+ L'eina ha sigut desenvolupada en MATLAB® i consta de 2 interfícies, Hypokalemia/Hyperkalemia Protocol i Voltage Clamp Protocol. La primera d'estes permet seleccionar el [K+ ]o i el model per a realitzar les simulacions, així com graficar el potencial d’acció, els corrents iònics desitjats i obtindre paràmetres característics del potencial d’acció (APD,Vpico,Vrep). La segona reprodueix un experiment de Voltage Clamp on es fixa el potencial per a cada simulació obtenint el valor de la Ik1. D’aquesta manera aconseguim la evolució de la Ik1 en funció del rang de potencials utilitzats, i el seu comportament amb les variacions de K+ . Els resultats obtesos han permés confirmar la aplicabilitat tant cardíaca com computacional del model hiPSC-CM capaç de reproduïr els comportaments fisiològics en cas de hipercalèmia e hipocalèmia. A més, mitjançant aquest software es poden analitzar les vies més adequades per a les possibles teràpies amb fàrmacs.

[EN] Abnormal cardiac rhythms, known as cardiac arrhythmias, represent a serious cause of mortality in developed countries.. Abnormal extracellular potassium concentration ([K+ ]o) in ventricular myocytes has been related to cardiac arrhythmogenesis. In this Degree Final Project a software tool has been developed to study the effect of hypokalemia and hyperkalemia (disorders in [K+ ]o) in different ventricular action potential models, including a model for induced pluripotent stem cells derived cardiomyocytes (iPSC-CMs). By means of this software, simulations will be performed in a semiautomatic mode and little time consuming. This computational tool has allowed us to compare the behavior of several human ventricular action potential models and ion currents affected by K+ disorders under hyperkalemia and hypokalemia conditions. Furthermore, a voltage clamp study on Ik1 current (Inward Rectifier Potassium Current), whose response to [K+ ]o disorders is essential, has been done using the developed software. The tool has been developed in MATLAB® and consists of 2 interfaces Hypokalemia/Hyperkalemia Protocol y Voltage Clamp Protocol. The first of these two parts allows us to select [K+ ]o and the model, to carry out the simulations. Graphic representation of the action potential, ionic currents can be visualized and tthe obtention of the main characteristic parameters of the potential of the action (ADP,Vpico,Vrep) can also be computed. The second part reproduces a Voltage Clamp experiment where the membrane voltage is fixed in each simulation and Ik1 value is computed. In this way, we obtain Ik1 behavior as a function of membrane voltage and its behavior with t K + variations of. The results obtained have demonstrated the cardiac and computational applicability of using hiPSC-CM models, which are able to reproduce the physiological behavior of ventricular myocytes in hyperkalemia and hypokalemia conditions. In addition, using this model we are able to analyze the most suitable research lines for potential drug therapies.